189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189211 maradékot 4 x 50 ml hexánnal eldörzsöljük és a nyersterméket olaj formájában kapjuk 627 mg mennyiségben. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és etilacetát 19:2 arányú elegyét használjuk. Tisztított, cím szerinti terméket kapunk. Termelés 569 mg [pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,08 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,32 (1H, d, J = 4Hz), 7,29 (5H, s), 7,33 (5H, s). 42. példa 6-a-f IR-Benziloxikarbonilaminoetil) -penám-3- karbonsav-benzil-észter-1,1-dioxid 10 40. példa 6-ß-( 1R-Benziloxikarbonilaminoetil) -penám-3- karbonsav-benzilészter-l,l-dioxid Az 5. példa szerinti eljárással 0,569 g (0,0012 mól) előző példa szerinti terméket átalakítunk a cím szerinti termékké. Termelés 0,681 g. [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, d), 1,47 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 4, 12Hz), 4,42 (1H, s), 4,48 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,13 (2H, q), 5,40 (1H, d, J = 8), 7,27 (5H, s), 7,32 (5H, s)]. 41. példa 6-ß-f IR-Aminoetil) -penám-3-karbonsa v-1,1- dioxid 400 mg 55%-os palládiumcsontszén katalizátor alkalmazása mellett 202 mg előző példa szerinti terméket 50 mg cím szerinti termékké alakítunk, [ir (KBr) 1788 cm“1, pnmr/D20/delta/DDS: 1,45 (3H, s), 1,51 (3H, d), 1,57 (3H, s), 4,27 (1H, m), 4,33 (1H, s), 4,85 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 4Hz)]. 15 20 25 30 35 40 A 33. példában leírt módszerrel, kromatografálás során eluálószerként kloroform és etilacetát 19 : l arányú elegyét használva, 368 mg, 40. példa 45 szerinti terméket 285 mg, cím szerinti vegyületté alakítunk. [pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,23 (3H, s), 1,33 (3H, d J = 6,5 Hz), 1,50 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 4,28 (1H, m), 4,34 (1H, s), 4,67 (1H, d, J = 2 Hz), 4,98 ( 1H, d), 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q), 50 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s)]. 43. példa 6-a-f 1 R-Aminoetil)-penám-3-karbonsav-l ,1-dioxid 55 A 41. példában leírt módszerrel 285 ing előző példa szerinti terméket átalakítunk 132 mg cím szerinti termékké, [ir (KBr) 1768 cm“1; (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 2)]. 60 65 44. példa 6- a- ( Benziloxikarbonilaminometil)-penám-3--karbonsav-1,1-dioxid A módszer 11,2 g, 6. példa szerinti termék 70 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített elegyét 6 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében 3,4 atmoszféra nyomáson 30 percig részben hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrjük és a tetrahidrofuránt a szűrletből vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlással 3 g, cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. [pnmr/CDCI3/TMS 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,58 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s)). A vizes réteget koncentrálva 3,1 g kristályos 6-a-(aminometil)-penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk, melynek pnmr spektruma teljesen azonos a 8. példa teljesen hidrogénezett termékével. B módszer 3,0 g (11,45 mól) 8. példa szerinti terméket feloldunk 100 ml víz és metanol 1 : 1 arányú elegyében. A pH-t 8,3-8,7-re állítjuk be és ezen az értéken tartjuk. 1,79 g (12,59 mól) klórhangyasav-benzilésztert csepegtetünk hozzá több percen keresztül. Kevés ideig keverjük, majd a pH-t 1 n sósav hozzáídásával hatra állítjuk be és a tetrahidrofuránt ^kuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 30 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot elkülönítjük. 50 ml friss etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 1 n sósavval 1,8-ra állítjuk. A vizes réteget 50 ml friss etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves réteget és extraktumot egyszer 50 ml telített nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát felett s zárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket hab formájában kapjuk 3,7 g termeléssel. A pnmr spektrum azonos az A módszerrel kapott termék pnmr spektrumával. 45. példa 6-a-( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3- karbonsav-pivaloiloximetil-észter-1,1-dioxid 6,75 g (17 mmól) előző példa szerinti terméket és 3,34 ml (18,7 mmól) N,N-diizopropiletilamint 50 ml dimetilformamidban oldunk és hozzáadunk 2,72 ml (18,7 mmól) klórmetilpivalátot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet 300 ml etiléterrel hígítjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 100 ml éterben feloldjuk, 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A tisztított, cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk 4,4 g termeléssel, [pnmr/ 14
