189210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antilipémiás karbamátok,valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
189 210 2 //. táblázat Normolipidénnás kísérlet Vegyület Dózis, p.o. mg/kg HPL A6g0 X 103 vált.% HDL-koleszterin mg% vált.% Kontroll _ 125,0-41,8-A 100 103,0-17,6 68,8 + 64,6 B 100 86,6-30,7 56,8 + 36 Clofibrate 100 111,0-11,2 35,7 — 14,6 A táblázatokból látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felülmúlják a referencia anyagként alkalmazott Clofibrate ko- 5 leszterin-szint és triglicerid szint csökkentő hatását. Különbséget okoznak a lipoproteinek koleszterin tartalmának megoszlásában, nevezetesen csökkentik az aterpgén lipoproteinek mennyiségét, ugyanakkor 64,6, ill. 36%-kal növelik a szervezetből a koleszterint eltávolító HDL koleszterin tartalmát. A vegyületeknek ez a hatása ellentétes a Clofibratéval, amely az irodalmi adatok szerint is mindegyik lipoprotein frakciót csökkenti, a HDL-t is, amelynek pedig az emelése kívánatos (K. Müller; Abst- 25 racts of Sixth Int. Symp. on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Philadelphia, PA, 1977., 64. oldal). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek további előnyös tulajdonsága a Clofibrattal szemben, hogy nincs májkárosító hatásuk, 100 mg/ 30 kg-os dózisban a máj súlyát nem növelik, míg a Clofibrate ugyanilyen dózisa a kezelt állatokban a kontrolihoz képest 16-20%-os májsúly növekedést okoz. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati 35 készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához 40 töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő 45 anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultramilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezlv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és 50 magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék 'egy részét a kötő- 55 anyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhezív segédanyagokat, majd 60 a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében, desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, így például benzilalkoholt, p-oxibenzoesavmetil- vagy propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátoi: stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképzö anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi dózis a beteg állapotától függően 100— 2500 mg, előnyösen 200-1000 mg kisebb részadagokban. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 4
