189210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antilipémiás karbamátok,valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 210 2 csony sűrűségű lipoproteinek (low density lipoproteins LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (high density lipoproteins HDL). Az utóbbi években végzett felmérések azt bizonyították, hogy a cardiovasculáris betegségekben 5 nagy szerepet játszó arterioszklerózis kialakulásának egyik patogenetikus faktora a szérum lipoprotein szintjének emelkedése. Minthogy a leggyakrabban előforduló hiperlipoproteinémiákban, a IIA, Ilb és IV. típusokban a koleszterinben gazdag 10 LDL és a trigliceridben gazdag VLDL szint emelkedése tapasztalható, ezt a két lipoprotein fajtát tekintik aterogénnek, Nagyon sok irodalmi adat és epidemiológiai vizsgálat bizonyítja azt, hogy a HDL emelkedett szintje viszont megkönnyíti a ko- 15 leszterin felvételét a perifériás szövetekből, transzportját a májba, katabolizmusát és eltávozását a szervezetből [G. J. Miller és munkatársai, Lancet, L, 16-19. (1975.); N. .E. Miller és munkatársai, Lancet, L, 965-8. (1977.)]. A HDL-t tehát ártéri- 20 oszklerózis elleni faktornak tartják. Ezért a legújabb kutatások szerint ma már nem az a fő igény egy vegyülettel szemben, hogy a koleszterin szintet általában csökkentse, hanem az, hogy specifikusan az aterogén lipoproteinek mennyiségét (LDL és 25 VLDL) csökkentse és lehetőleg növelje a koleszterin eltávolítását megkönnyítő HDL mennyiségét. Fontos követelmény továbbá, hogy májkárosító hatása ne legyen, ne növelje a máj súlyát. A vegyületek hatását az alábbi módon vizsgál- 3,3 tűk. a) Koleszterin etetéses kísérlet patkányokon. A vizsgálatokban 140-160 g súlyú Wistar hím patkányokat használtunk. Az állatokból nyolcas csoportokat képeztünk, és 1,5% koleszterint, 0,5% kolsavat és 5% keményített zsírokat tartalmazó LATI patkánytáppal etettük őket 7 napig. Tápot és vizet a kísérlet egész ideje alatt ad libitum kaptak. Az első három napon az állatok gyógyszeres kezelésben nem részesültek, az etetés negyedik napjától kezdve a hetedik napig, négy alkalommal kezeltük őket a vegyületek 30 és 100 mg/kg-os dózisaival orálisan. Az elvéreztetés 18 órás éheztetés után a 8. napon történt éter narkózisban. A véreket centrifugáltuk és a szérumból meghatároztuk az összkoleszterint Zlatkis, A., Zak, B., Boyle, A. J.: J. Láb. Clin. Med., 4L, 486. (1953.) módszerével, a trigliceridet Van Handel E., Zilversmit D. B.: J. Láb. Clin. Med., 50., 152. (1957.) módszerével és a heparinnal lecsapható lipoproteinek (heparin precipitating lipoproteins HPL) mennyiségét, amely az aterogén lipoproteinek a VLDL és LDL együttes mennyiségét tartalmazza, Schurr, P. E., Schultz, J. .R., Day, C. E.: Atherosclerosis Drug Discovery, Ed. C. E. Day, Plenum Press, New York, 215-229. (1975 ) módszere szerint. b) Vizsgálatok normolipidémiás patkányokon. Á kísérletekben 140-160 g súlyú Wistar hím patkányokat alkalmaztunk, az állatokat hatosával csoportosítottuk, és LATI patkánytáppal etettük őket. Tápot és vizet a kísérlet egész ideje alatt ad libitum kaptak. Az állatokat öt napon át kezeltük orálisan a vegyületek 100 mg/kg-os dózisaival, az utolsó kezelést leölés előtt 2 órával kapták, leölésük előtt az állatokat 18 órán át éheztettük. Az elvéreztetést éter narkózisban végeztük a véna femorálison át. A véreket centrifugáltuk és a szérumból meghatároztuk a heparinnal lecsapható lipoproteinek mennyiségét az a) pontban leírt módon, majd a heparinnal lecsapható lipopretinek elválasztása után a felülúszóból meghatároztuk a HDL koleszterintartalmát Warnic, G. R. és munkatársai: J. Lipid Res., 19., (L) 65., (1978.) módszere szerint. összehasonlító vegyületként a gyógyászatban széleskörben alkalmazott Clofibrate (MiscleronR) nevű készítményt használtuk. A táblázatokban alkalmazott rövidítések: p.o. = per os, vált. = változás, HPL = heparinnal lecsapható lipoprotein. I. táblázat Koleszterin etetéses vizsgálat Vegyület Dózis Szérum p.o. koleszterin triglicerid HPL mg/kg mg% vált.% mg% vált.% A680x 103 vált.% Kontroll — 546,3 — 132,0 — 871,3 _ A 30 347,7-36,4 85,4-35,3 838,3-3,8 100 382,0-30,1 64,3-51,2 773.3-11 B 30 445,2-18,5 82,1-37,8 741,7-14,9 100 325,7-40,3 76,7-41,9 662,5-24,0 Clofibrate 100 457,8- 16,2 101,6-23,0 1019,4 + 17,0 A = 3-(trifluor-metil)-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol B = 3-(trifluor-metil)-4'-(N-butil-karbamiI-oxi)-a-etiI-benzhidrol HDL = nagysürűségü lipoprotein 3
