189210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antilipémiás karbamátok,valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 210 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, antilipémiás hatású, új karbamil-oxi-benzhidrolok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogénmetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R2 hidrogénatomot vagy R3—NH—COO általános képletű csoportot, R3 1-6 szénatomos alkil-, legfeljebb 7-szénatomos cikloalkil- vagy egy - adott esetben két halogénatommal helyettesített - fenilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását az alábbi irodalmi helyeken ismertetik: C. A., 22., 4101; 35., 17812; 40., 47125; 42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12 390 c; 50., 2509 i; 55., 17 915 e; 55., 15 413 b; 75., P 103 682 b; 76., P 119 921 k; 82., 16 477 g; 90., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletű új karbamátokat - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti - bármely, önmagában ismert módszer szerint előállíthatjuk, eljárhatunk például oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport - a karbaminsav valanvsy reakcióképes származékával észterezünk, vagy b) egy (I?) általános képletű vegyületet, előnyösen valamely alkálifémmel képzett sója formájába, foszgénnel reagáltatjuk és az így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom vagy klórkarbonil-oxocsoport (Cl—COO)— a (IV) általános képletű aminnal - a képletben R3 jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárásban a karbaminsav reakcióképes származékaként például (V) általános képletű karbaminsav-halogenideket - ahol R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - előnyösen karbaminsav-kloridokat vagy (VI) általános képletű izocianátokat - ahol R3 jelentése a fenti - alkalmazhatunk. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében. Szerves oldószerként például halogénezett alifás szénhidrogéneket, így diklór-metánt, kloroformot; alifás karbonsav-nitrileket, például acetonitrilt, alifás és aliciklusos étereket, így Öiizopropil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás és aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, a tercier bázis fölöslegét, így a piridin vagy trietil-amin fölöslegét vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót szervetlen vagy tercier szerves bázisok nagymértékben gyorsítják, ezért célszerűen ezek jelenlétében végezzük a reagáltatást. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat, például kálium-karbonátot, tercier szerves bázisként például piridint, trietil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilén-diamint stb. alkalmazhatunk, legalább katalitikus mennyiségben. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, általában 10 °C és 140 °C közötti lehet, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A (VI) általános képletű vegyületet célszerűen a (II) általános képletű vegyületben szereplő fenolos hidroxil-csoport(ok)ra számítva legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. A reakció termékét ismert módon, például extrakcióval, bepárlással, szűréssel különítjük el és ismert módon, például kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti ó, eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatával hozzuk össze, és a reakcióelegyet foszgén közömbös szerves oldószerrel készített oldatával kezeljük. Oldószerként például benzolt, toluolt, étert alkalmazhatunk. Az alkálifém-hidroxidot és a foszgént a (II) általános képletű vegyületben szereplő fenolos hidroxilcsoport(ok)ra számítva célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció exoterm. A foszgén szerves oldószeres oldatát erélyes keverés és hűtés közben adagoljuk a (II) általános képletű vegyület nátrium- vagy kálium-sójához. A reakcióhömérséklet - 30 °C és + 30 °C között változhat, a reakciót előnyösen -10°C és + 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióban keletkező (III) általános képletű kloroformátot ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, vagy adott esetben további tisztítás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban vagy alifás- vagy aliciklusos éterekben, így dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, de vizes közegben is végezhetjük a reagáltatást. A reakcióhőmérséklet ( - )5 °C és + 50 °C között változhat. A reakciót előnyösen 0 °C és +25°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy a (IV) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. A reakció lejátszódása után a terméket elkülÖniitjük. A reakcióelegy feldolgozása történhet például úgy, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, az oldószert szárítás után ledesztilláljuk, a maradékot átkristályosítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, antilipémiás hatásúak, ezért gyógyszerként például hiperlipémia, koronária megbetegedések kezelésére alkalmasak. A lipidek a vérben proteinhez kötődnek. A lipoproteinek lipid tartalmuk és elektroforetikus mobilitásuk alapján négy csoportba sorolhatók: chylomícronok, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (very low density 'lipoproteins VLDL), ala-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
