189209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(amino-alkoxi-fenil)-1-fenil-propanolok, valamint savaddíciós és kvaterner sói és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 209 2 ben és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóniumkloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenitőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt leszűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük: 1. példa l-(4-Klór-fenil)-l-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -propoxi] -fenil}-propán- l-ol 2,2 g magnéziumforgácsból és 28,2 g 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-bróm-benzolból 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignardreagenshez 20 °C-on 10 g p-klór-propiofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 17,1 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 °C. Elemzési eredmények: C23H3iC1N202 összegképletre számítva: számított: C 68,55%, H 7,75%, Cl 8,90%, N 6,95%; talált:, C 68,63%, H 7,63%, Cl 9,11%, N 6,88%. A bázis vízmentes etanollal készült oldatát számított mennyiségű sósavas etanollal kezeljük, majd vízmentes éterrel hígítjuk. A bázis dihidrokloridja kiválik, leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont: 238-239°C. A bázis vízmentes etanolos oldatához egy ekvivalens citromsav etanolos oldatát adjuk. Vízmentes éterrel való felhígítás után a kristályos dihidrogéncitrát sót leszűrjük, megszárítjuk. Olvadáspont: 87-89 “C. 2. példa l-(3-Trifluor-metil-fenil)-I- {4-[3-(morfolin-1-il) -propoxi]-fenil} -propàn-1-ol 18,6 g 1 -(3-trifluor-metil-fenil)-1 -[4-(3-klór-propoxi)-fenil]-propán-l-ol és 26,2 ml vízmentes morfolin elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forralunk. A reakcióelegyből lehűtés után a morfolint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adunk. A fázisok szétválasztása után a benzolos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 18,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 68-70 °C. Elemzési eredmények: C23H28F3N03 összegképletre számítva: számított: C 65,23%, H 6,66%, F 13,46%, N 3,31%, talált: C 65,26%, H 6,78%, F 13,54%, N 3,50%. 3. példa l-(4-Fluor~fenil)-l- {4-[3-(4-benzil-piperazin- 1-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol 2,4 g magnéziumforgácsból és 11 g etil-bromidból 40 ml vízmentes éterben előállított Grignardreagenshez -30°C-on 10,8 g 4-fluor-4'-[3-(4-benzil -piperazin-1 -il)-propoxi]-benzofenon 200 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk. így 5,3 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 119-121 °C. Elemzési eredmények: C29H3SFN202 összegképletre számítva: számítottá 75,29%, H 7,63%, F 4,11%, N 6,06%, talált: C 75,35%, H 7,67%, F 4,30%, N 6,17%. 4. példa l-(3-Klór-fenil)-l- {4-[3-(4-benzil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol 2,5 g magnéziumforgácsból és 19,1 g 3-klórbróm-benzolból 80 ml tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez visszafolyató hütő alatti enyhe forralás közben 25,6 g 4-|3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-propion-fenori 55 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Elválasztás után a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázisokat egyesítjük és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 20,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 252-254 °C 6,6 Pa. Elemzési eredmények: C2gH3JClN202 összegképletre számítva: 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
