189209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(amino-alkoxi-fenil)-1-fenil-propanolok, valamint savaddíciós és kvaterner sói és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 209. 2 Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 m/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adjuk meg az 1. táblázatban. Rövidítés ík: x ± S. E. = átlagérték ± standard hiba; n= álla szám. A kor.,' í csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük. Kontroll alvásidő; 82,6 + 8,21 (x±S. E.) perc A= 1 -(2-metoxi-fenil)-1 - { 4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-propán-l-01 B = 1-(3Jor-fenil)-l-{4-[3-(4-benzil-piperazin-1 -il)-propo,.ÍJ-fenil}-propán-1 -01 -dihidrogéncitrát C = l-(4-klór-fenil)-l-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il )-propoxi]-fenil}-propán-1-01 1. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Etanolos alvásidő (kontroll ± S. E. %) n A 40 65 + 8,7 10 B 5 53 + 3,7 10 10 32+10,1 10 C 40 51 + 8,2 10 L-cisztein 500 63 + 4,7 10 1000 66 + 5,9 10 Kontroll 100 + 9,9 10 Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek az etilalkoholos narkózis idejét lényegesen csökkentik. Míg az L-cisztein dózisait 1 g/kg-ra növelve nem változik az alvásidőt rövidítő hatása, a találmány szerinti vegyületek dózisfüggően, 10-100-szor kisebb dózisban elérik, illetve jelentősen meghaladják az L-cisztein hatását. Akut toxicitásuk kedvező. A vegyületek egyszeri 500 mg/ kg-os dózisát tízes csoportokból álló 160-180 g-os vegyesivarú Wistar patkányoknak orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig figyeltük. Elhullást nem tapasztaltunk. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel vizsgálva más központi idegrendszeri hatást 160 mg/kg dózisban sem mutatnak: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Then, 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmaçodyn., 117., 319., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. and Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.), yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.). A találmány szerinti vegyületek az alkohol központi idegrendszeri hatását szelektíven antagonizálják, az akut intoxikáció idejét 50-70%-kal csökkentik, toxicitásuk alacsony, terápiás indexük jó. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatj uk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshöz a készítményeket tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilo-pektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Tapadásgátló és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegitő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és tapadásgátló segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóznátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxidpigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat - adott esetben oldásközvetítők, például poli-(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében - desztillált víz5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 4
