189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189207 2 d) (3-Fenil-2-ftálimido-propil)-foszfonsav. 2,0 g (9,3 mmól) (2-amino-3-fenil-propil-foszfonsav és 1,55 g (10,5 mmól) ftálsavanhidrid elegyét argongáz alatt 195-200 “C hőmérsékletű fürdőben megolvasztjuk, és 1,5 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az üvegszerű sötét maradékot 25 ml etil-acetáttal visszafolyó hűtő alatt addig forraljuk, amíg az üveges maradék feloldódik, és pelyhes kristályos szilárd anyag válik ki. A lehűtött elegyet 25 ml dietil éterrel hígítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot alaposan lemossuk dietil éterrel, és megszárítva 2,87 g (3-fenil-2-ftálimido-propil)foszfonsavat kapunk csaknem fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 127-130 °C. Az etil-acetátból átkristályosított minta olvadáspontja 129-131°C. Rf = 0,33 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2: 1). e) [Benzoíloxi-(3-fenil-2-ftálimido-propil)-foszfinil]-L-alanil-L-prolin-benzil-észter. 2,6 g (7,54 mmól) (3-fenil-2-ftálimido-propil)foszfonsav 10 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 3,3 g (1,59 mmól) foszforpentakloridot adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 45 percig keverjük. Az elegyet utána 15 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, lehűtjük, és szobahőmérsékleten 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal oldjuk, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,81 g (7,5 mmól) benzilalkohol és 1,05 ml (7,59 mmól) trietil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána 2,4 g (7,68 mmól) L-alanil-L-prolin-benzil-észterhidrokloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,5 ml (32,5 mmól) trietil amin 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 óra hosszáig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, és alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 5 g maradékot 90 g szilikagélen aceton : hexán (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 2,5 g [benziloxi-(3-fenil-2-ftálimido-propil)-foszfinil]-L-alanil-L- prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként. Rr = 0,38 (aceton : hexán = 1:1). f) {[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-benziloxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-benzil-észter. Azé) pontban előállított 1,44g(2,08mmól) termék 10 ml dioxánnal készített oldatát argongáz alatt 200 pl (4,12 mmól) hidrazin-hidráttal elegyítjük, és szobahőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékleten való 22 óra keverés után további 50 pl hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és a keverést még 4 óra hosszáig folytatjuk. Az elegyet utána etilacetáttal és vízzel rázzuk össze, az etil-acetátos fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,5 g maradékot vízmentes toluolban oldjuk, és 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet szűrjük, hozzáadunk 0,75 ml (5,42 mmól) trietil-amint és 0,25 ml (2,15 mmól) benzoil kloridot, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 90 g szilikagélen kromatografáljuk, először etilacetáttal utána aceton : etil-acetát (1 : 5) eleggyel eluálva. így 0,95 g {[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-benziloxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként. A vékonyrétegkromatogramon (etil-acetát) két folt látszik (körülbelül 1 : 1 arányú izomerek); Rf = 0,22 és 0,31. g) {[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-dilítiumsó. Az f) pontban előállított diészter-termék metanolos oldatát vízzel és trietil-aminnal elegyítjük, és 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk hozzá, majd Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson körülbelül 2 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és a szűrőpogácsát metanollal alaposan átmossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel oldjuk, majd 50 ml lítiumciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopon engedjük át, és vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizálva {[2-(benzoil-amino)-3-fenilpropilj-hidroxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-dilítiumsót kapunk. 7. példa (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil-pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin. a) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észter Trietil-amin és pivalinsav-(klór-metil)-észter ekvimoláris elegyét adjuk argongáz alatt (S)-1 -[{[-2- (benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}acetil]-L-prolin-benzil-észter (amelyet például az 1. példa g) pontjában leírtak szerint állítunk elő) dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten néhány óra hosszáig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálva (S)-l[{[2-(benzoil-amono)-3-fenil-propil]-(pivaloiloximetoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk. b) (S)-l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-pivaloiloxi-metoxi)-foszfmil}-acetil]-L-prolin. Az a) pontban előállított diészter-termék metanollal készített oldatához 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és a kapott elegyet Parr- hidrogénező készülékben néhány óra hosszáig rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt eldesztilláljuk a szűrletből. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L- prolint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
