189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 . 189'207 2 8. példa: (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-fenil-propil]-hidroxi-foszfiníl}-acetíl]-L-prolin-dinátriumsó. Az 1. példa eljárását követve, de a h) pontban alkalmazott lítium-ciklusú gyantát nátrium-ciklusú AG-50W-X8 gyantával helyettesítve (S)-l-[{[2- (benzoil-amino)-3-feniI-propil]-hidroxi-foszfinil}acetiI]-L-proIin-dinátriumsót kapunk. Ez az eljárás alkalmazható a 2-7. példákban is a megfelelő mono- vagy dinátriumsó előállítására. Hasonlóképpen kálium-ciklusú gyantát alkalmazva a megfelelő mono- vagy dikáliumsót kapjuk. 9. példa: 1000 darab, egyenként a következő alkotórésze-' két tartalmazó tablettát készítünk: (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil--propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsó 100 mg, Kukoricakeményítő 50 mg, Zselatin 7,5 mg, Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 mg, Magnézium-sztearát 2,5 mg. 185 ’ A megfelelő mennyiségű (S)-l-[{[-2-(benzoüamino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L- prolin-dinátriumsót és a kukoricakeményítőt öszszekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt majd a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a szemcsés anyaghoz, és ezt a keveréket utána tablettaprésen 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. Hasonló módon készíthetők az 1-17. példák bármelyike szerinti termék 100 mg-ját tartalmazó tabletták is. 10. példa: 1000 darab, egyenként a kővetkező alkotórészeket tartalmazó tablettát készítünk: (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-nátriumsó 50 mg, Laktóz 25 mg, Avicel 38 mg, Kukoricakeményítő 15 mg, Magnézium-sztearát 2 mg, 130 mg. A megfelelő mennyiségű (S)-l-[{[2-(benzoilamino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-aceti!]-L-prolín-nátriumsót, laktózt és Avicelt összekeverjük, majd összeőröljük a kukoricakeményítővel. Magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat színezékként yellow No. 6-ot tartalmazó MethocelE 15 (metil-cellulóz) lakkoldattal vonjuk be. Hasonló módon készíthetők az 1-7. példák bármelyikének 50 mg termékét tartalmazó tabletták. 11. példa: Kétrészes 1. sz. zselatinkapszulákat töltünk a következő alkotórészek keverékével: (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil)-L-prolin-dinátriumsó 100 mg, Magnézium sztearát 7 mg, Laktóz " 193 mg. 300 mg, így 100 mg (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-4-metilpentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsót tartalmazó kapszulákat kapunk. Hasonló módon készíthetők az 1. és 3-7. példák bármelyike termékének 100 mg-ját tartalmazó kapszulák. 12. példa: Injekciós oldatot készítünk a következő alkotórészekből: l-[{[2-(Benzoi!-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil}-acetil)-L-prolin-dinátriumsö 500 g, Metil-paraben (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter) 5 g, Propil-paraben (4-hidroxi-benzoesav-propil-észter) 1 g, Nátrium-klorid 25 g, Injekciós minőségű víz 51. A hatóanyagot, tartósítószereket és nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, és utána a térfogatot kiegészítjük 5 literre. Az oldatot steril szűrőn megszüljük, és aszeptikusán betöltjük előre sterilezett fiolákba, amelyeket előre sterilezett gumi zárókupakokkal zárunk le. Mindenegyes fiola 5 ml oldatot tartalmaz, amelynek 1 ml-ében 100 mg hatóanyag van. Hasonló módon készíthető milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat az 1., 2. és 4-7. példák termékeinek bármelyikéből is. 13. példa: 1000 darab, egyenként az alábbi alkotószereket tartalmazó tablettát készítünk: (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsó 100 mg, Avicel \, 100 mg, Hidroklorotiazid 12,5 mg, Laktóz 113 mg, Kukoricakeményítő 17,5 mg, Sztearinsav 7 mg, 350 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
