189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű új foszfortartalmú-polinszármazékok - a képletbeu R, jelentése fenil- vagy furilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetil-csoport; A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy —NH—CH(CH3)-csoport, és X jelentése L-prolilcsoport, amely a karboxilcsoportján képzett benzilésztere vagy 1-6 szénatomos alkilésztere alakjában lehet - és sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó hipertenzió elleni gyógyszerkészítmények előállítására. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport, a következő eljárás szerint állíthatók elő: Egy II általános képletű akrilsavszármazékot reagáltatunk egy III általános képletű diklór-foszfinszármazékkal ecetsavanhidrid és egy IV általános képletű alkohol - amelynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoport - jelenlétében, így egy V általános képletű foszfinsav-észter intermediert kapunk. Az V általános képletű foszforsav-észter intermediert utána a savaziddá alakítjuk például trimetilszilil-aziddal és valamilyen kapcsolószerrel, például l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatva. A kapott savazid intermediert utána valamilyen inert szerves oldószerben melegítve Curtius-átrendezéssel a megfelelő izocianáttá alakítjuk, amelyet azután elkülönítés nélkül egy VI általános képletű alkohollal - amely képletben R24. jelentése benzil- vagy terc-butil-csoport - reagáltatva a VII általános képletű diészter-intermedierhez jutunk. A VII általános képletű diészter-intermediert utána trifluor-ecetsavval kezelve vagy palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve, majd ezt követően a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva a IX általános képletű diésztert kapjuk. A IX általános képletű diésztert utána bázissal kezeljük, így a megfelelő XV általános képletű karbonsav keletkezik, és ezt a savat vagy aktivált formáját valamilyen X általános képletű L-prolinbenzil- vagy alkil-észterrel kapcsolva az I általános képletű termékekhez jutunk. Az „aktivált forma” kifejezés a sav vegyes anhidriddé, szimmetrikus anhidriddé, savkloriddá vagy aktivált észterré váló átalakítására vonatkozik. [Az acilezés módszereire vonatkozólag lásd: Methoden der organischen Chemie (Houben - Weyl), XV. kötet, II. rész, 1. oldaltól (1974)]. A reakciót előnyösen valamilyen kapcsoló ágens, például 1,1'karbonil-diimidazol, tionil-klorid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük. Az olyan I általános képletű termékeket, amelyek képletében A jelentése metiléncsoport, előnyösen a következőképp állítjuk elő: A XI általános képletű védett amint - amelynek képletében Ts jelentése 4-toluolszulfonil-csoport - a XII általános képletű foszfinsav-észter-nátriumsóval - amelynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy benzidhidrilcsoport -reagáltatva a XIII általános képletű intermedierhez jutunk. A XIII általános képletű intermediert utána lítium-diizopropil-amid jelenlétében széndioxiddal reagáltatjuk, így a XIV általános képletű karbonsav intermediert kapjuk. A toluolszulfonilvédőcsoportot 48%-os hidrogén-bromid oldattal eltávolítjuk, és az amino-vegyületet a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva a XV általános képletű karbonsav-intermedierhez jutunk. A XV általános képletű karbonsav-intermediert vagy valamilyen aktivált formáját utána az előbb leirtak szerint a X általános képletű aminosavval - X' karboxilcsoportján képzett benzilészter vagy alkilészter alakjában lévő L-propilcsoport - reagáltatva kapjuk a kívánt I általános képletű terméket. Az I általános képletű vegyületek a következő eljárás szerint is előállíthatok: A XI általános képletű védett amint nátriumdietil-foszfonáttal (azaz dietil-fosszfonsav-nátriumsóval) reagáltatva a XVI általános képletű intermediert kapjuk. A 48%-os hidrogén-bromid oldattal fenol jelenlétében történő melegítés a XVII általános képletű amino-foszfonsav-származékot eredményezi. A XVII általános képletű amino-foszfonsavszármazékot utána (benziloxi-karbonil)-kloriddal vagy ftálsavanhidriddel reagáltatva a XVIII általános képletű vegyülelet - amely képletben Prot jelentése benziloxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport - kapjuk. A XVIII általános képletű savat utána trietil-ortoformiáttal, benzil-bromiddal, stb. reagáltatva, majd tionil-kloriddal kezelve a XIX általános képletű foszfinsav-észter-kloridot - amely képletben Rj jelentése rövidszénláncú alkil-, benzilvagy benzhidril-csoport - kapjuk. A XIX általános képletű savkloridot ezután a XX általános képletű peptiddel vagy aminosavészterrel kapcsolva a XXI általános képletű intermedierhez jutunk. A védőcsoport eltávolitásával - ha Prot jelentése benziloxi-karbonilcsoport, akkor hídrogénezéssel, vagy ha Prot jelentése ftaloilcsoport, akkor hidrazinnal - majd ezt követően a XXI általános képletű vegyületet a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva kapjuk a kívánt I általános képletű termékeket. Az I általános képletű benzil-, illetve alkilészterek hidrogénezhetők például palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal, vagy reagáltathatók kémiailag nátrium-hidroxiddal vizes dioxánban vagy trimetil-szilil-bromiddal diklórmetánban, így I általános képletű szabad savat kapunk. Az I általános képletű észter-származékok úgy állíthatók elő, hogy a fenti reakciókban olyan X vagy XX általános képletű aminosavat vagy pepiidet használunk, amelyben az észtercsoport már a helyén van. Ilyen észter-reakciópartnerek úgy állíthatók elő, hogy a peptideket vagy aminosavakat valamilyen savkloriddal, például benziloxi-karbonil-kloriddal vagy terc-butoxi-karbonil-kloriddal reagáltatva megvédjük a nitrogénatomot. A védett savszármazékot utána valamilyen bázis jelenlétében egy XXIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - amelynek képletében L jelentése valamilyen könnyen kilépő csoport (leaving group), pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 2
