189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 dául klóratom, brómatom, toluolszulfonil-oxicsoport stb. - majd a nitrogén-védőcsoportot savval kezelve vagy hidrogénezéssel eltávolítjuk. A III általános képletü diklór-foszfin kiindulási anyagok előállítása különböző irodalmi közleményekben megtalálható. Például: Proskurnína et al., Dikl. Akad. Nauk SSSR, Vol. 159,619. old. (1964); Issleib et al., Chem. Ber., 100, 3331 (1967). A XI általános képletü szulfonamid kiindulási, anyagok egy XXIV általános képletü amino-alkohol piridinben p-toluolszulfoníl-kloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. A XXIV általános képletü amino-alkoholok legnagyobbrészt kereskedelmileg beszerezhetők, vagy a könnyen hozzáférhető XXV általános képletü aminosav-észterekből nátrium-borohidriddel vizes etanolban melegen reagáltatva Seki és mtsai. (Chem. Pharm. Bull., 13,995 (1965) ] eljárása szerint előállíthatók. A XII általános képletü nátrium-foszfinát reagensek a megfelelő XXVI általános képletü foszfin tetrahídrofuránban nátrium-hidriddel való reagáltatásával állíthatók elő. Az irodalomban számos módszer található a XXVI általános képletü foszfinátok előállítására, és ezekről Kosolapoff és mtsai. az „Organic Phosphorus Compounds” 4. kötet, 10. fejezetben a 265-277. oldalakon tájékoztatnak. A X és XX általános képletü különböző aminosavakat és észtereket és peptideket az irodalomban és az előbbiekben idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban írják le. Különböző szubsztituált prolin-származékokat közölnek Mauger és mtsai. is [Chem. Rewiew, 66, 47-86 (1966) ]. Ha az aminosav ismert, szokásos módszerekkel könnyen átalakítható az észterré. Például az alkil-észterek, a megfelelő N-(benziloxi-karboniI)aminosav savas körülmények között izobutilénnel való reagáltatásával, és utána az N-(benziloxikarbonil)-védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel való eltávolításával állíthatók elő; a benzil észterek pedig az iminosav benzil-alkohollal és tioníl-kloriddal való reagáltatásával. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például lítium-, nátrium- és kálium-sók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnézium-sók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzathinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, fiziológiásán elviselhető sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A sókat a hagyományos módszerek alkalmazásával képezzük. Amint az előbbiekben látható, az I általános képletü termékek molekulájának X által jelképezett aminosav vagy észter része L-konfigurációjú. A szubsztituensek meghatározásától függően más aszimmetriacentrumok is lehetnek a foszfortartalmú oldalláncban. így ennek megfelelően számos vegyület létezik díasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeként. Az előbb leírt eljárásokban kiindulási anyagokként használhatók racemátok, enantiomerek vagy diasztereoizomerek. Ha diasztereomer termékeket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. Az olyan I általános képletü termékek, amelyekben az iminosav-gyűrű monoszubsztituált, cisztransz izomériát mutatnak. A végtermék konfigurációja a X vagy XX általános képletü kiindulási anyagban lévő szubsztituens konfigurációjától függ. Az I általános képletü vegyületek és ezek fiziológiásán elfogadható sói hipotenzív hatásúak. Gátolják az angiotenzin 1 dekapeptid angiotenzin Il-vé való átalakulását, és ennélfogva angiotenzin állal kiváltott hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzim angiotenzinogénre, egy véráramban lévő pszeudogiobulinra való hatására keletkezik angiotenzin I. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin 11-vé. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet különböző emlős fajokban, például emberben, hipertenzió különböző formáiban okozó ágensként tartanak nyilván. A jelen találmány szerint' vegyületek közbelépnek az angiotenziogén -* (renin) -* angiotenzin I -> angiotenzin Il átalakulási sorozatban az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így a jelen találmány szerinti vegyületek önmagukban (vagy valamilyen kombinációban) tartalmazó valamilyen gyógyszerkészítmény beadásával az angiotenzin okozta hipertenzió ebben szenvedő emlős fajokban (például emberben) csökkenthető. K örülbelül 0,1-100 mg/testsúlykilogram/nap mennyiség egyszeri adagban vagy előnyösen 2-4 megszokott napi dózisban alkalmas a vérnyomás csökkenésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de perenteralis úton, például bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitonealisan is alkalmazható . A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére szolgáló valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. Egy találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmazó kombinált készítmény olyan hatásos mennyiségben adható emlős fajnak, amely öszes napi dózisként körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30-330 mg találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15-300 mg, előnyösen körülbelül 15-200 mg diuretikumot tartalmaz szükség szerint. Valamely találmány szerinti vegyülettel kombináltan alkalmazható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, például klorotiazid, hidroklorotíazid, fiumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metiklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, tikrinafen, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton és ilyen vegyületek sói említhetők. Az I általános képletü vegyületek a vérnyomás szabályozására használt készítmények céljára szájon át való beadásra tablettákként, kapszulákként, elixírekként vagy perenteralis beadásra steril oldatokként vagy szuszpenziókként formázhatok. Kö-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
