189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
1 189 206 2 körülmények elérése céljából előnyösen a fent leírt azeotrop desztillációs módszert használjuk. / A fent leirt módon kapott szulfinil-kloridot a 4 052 387. és 4 190 727. számú amerikai szabadalmi leírásban foglaltak szerint záijuk gyűrűbe. így az epi-szulfinil-kloridot valamely Lewis-sawal, proton tartalmú savval, Friedel-Crafts típusú katalizátorral vagy valamely, atomkicserélésre alkalmas, kationképző szerrel reagáltatva komplexé alakítjuk. E célra előnyösen ón(II)-kloridot használunk; további alkalmas, tipikus reagensek például a cinkklorid, cink-bromid, titán-tetraklorid, metán-szulfonsav, trifluor-ecetsav, foszforsav, kénsav, polifoszforsav,- ezüst-toluol-szulfonát, ezüst-perklorát, és más hasonlók. A komplex kialakítását előnyösen valamely vízmentes szerves oldószerben, legelőnyösebben toluolban vagy benzolban végezzük, valamely oxigéntartalmú ligandummal. Ligandumként előnyösen dietil-étert használunk, további használható, tipikus ligandumok az aceton, dietil-keton, tetrahidro-furán, dioxán, ciklohexanon, trifenilfoszfin-oxid és más hasonlók. Az ily módon előállított, oldhatatlan komplex szilárd állapotban az exometilén-cefám-származékká ciklizál, amelyet azután valamely, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen metanollal elbontva a kívánt termékhez jutunk. Ezt az eljárást az alábbiakban példákkal szemléltetjük. A fent leírt módon kapott 7-epi-exometiléncefám-szulfonidot ezután a Hatfield által leírt (4 044 002. számú amerikai szabadalmi leírás), acilbromidot és valamely brómmegkötő szert alkalmazó módszerrel redukáljuk a megfelelő 7-epi-exometilén-cefám-származékká. A fentieken kívül a 7-epi-exometilén-cefám-származékokat előállíthatjuk a 4 052 387., 4 081 440. és 4 190 724. számú amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett általános eljárással is. Ennek megfelelően valamely, a kívánt R és R1 csoportokat tartalmazó 6-epi-penicillin-szulfoxidot 75 °C és 135 °C közötti hőmérsékleten, vízmentes körülmények között valamely N-klór-halogénezőszerrel reagáltatunk. Ilyen halogénezőszerek lehetnek a megfelelő karbamid-szánnazékok, amidok, imidek, metánok, szulfonamidok és más hasonlók, és legelőnyösebben az imidek, mint például az N-klór-szukcinimid, N-klór-glutárimid, és különösen az N-klórftálimid. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, előnyösen valamely aromás oldószerben végezzük, és a reakcióelegyhez előnyösen hozzáadunk valamely nem bázisos jellegű savmegkötőszert; alkalmas savmegkötőszerek az epoxidok és az alkálifémek oxidjai, és különösen a fentiekben ismertetett vinil-piridin-polimer. Az így előállított epi-szulfinil-kloridot a fent leírt módon zárjuk gyűrűbe, és így 7-epi-exometiléncefám-szulfoxidot állítunk elő, majd ezt ugyancsak a fentiekben ismertetett módon redukálva állítjuk elő a jelen találmány szerinti, kívánt terméket. Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a szokásos, önmagában ismert módon, sav vagy valamely sója formájában különíthetjük el. Ennek megfelelően, ha valamely sót kívánunk elkülöníteni, akkor a terméket a megfelelő bázisnak vízzel, vagy valamely alkalmas oldószerrel, mint például valamely kis molekulasúlyú ketonnal vagy alkohollal, vagy vizes ketonnal vagy vizes alkohollal készült oldatából különítjük el. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, legelőnyösebben úgy állíthatunk elő, hogy valamely megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R jelentése valamely acilcsoport, lehasítjuk az acilcsoportot. Az acilcsoportot önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például a 3 697 515., 3 875 151., 3 957 771., 4 021 426., 3 234 223. számú amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel. Az ilyen vegyületekről az acilcsoportot általában úgy hasítjuk le, hogy valamely 7-a-amido-vegyületet valamely tercier amin jelenlétében valamely olyan halogénezőszerrel reagáltatjuk, amely imidohalogenidet képes képezni. Ilyen halogénezőszerek a savhalogenidek, és különösen a foszfor-pentaklorid. Ezután az imido-halogenidet valamely alkohollal, és különösen valamely rövid-szénláncú alkanollal, mint például metanollal reagáltatva imido-éterré alakítjuk, majd ez utóbbit vízzel, valamely alkohollal vagy vizes alkohollal a megfelelő 7-a-aminoszármazékká hidrolizáljuk. A 7-epi-exometilén-cefám-származékokat legjobban az alábbiakban részletesen ismertetett eljárásban használhatjuk fel. Ebben az eljárásban a 7-epi-konfigurációjú exometilén-cefám-származékokat először molekuláris klórral, majd valamely tri-(alkil- vagy fenil)-foszfinnal reagáltatva (IV) általános képletű oxazolino-azeti-dinonokat állítunk elő. Az ilyen típusú vegyületek. az oxa-ß-laktämtípusú antibiotikumok szintézise során használatos, ismeretes köztitermékek, lásd a 4 220 766. számú amerikai szabadalmi leírást és a 77/7646. számú dél-afrikai szabadalmi leírást (mindkét találmány feltalálója: Shionogi és Company). Az oxazolinoazetidinonoknak a jelen találmány szerinti vegyületekből való előállítását az alábbiakban példákkal szemléltetjük. Ezt a reakciót valamely semleges szerves oldószerben, előnyösen valamely halogénezett szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, 1,1,2- triklór-etánban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, klór-benzolban, valamely diklór-benzolban, 1,2-dibróm-etánban és más hasonlókban végezzük. Választhatunk azonban oldószert az aromás szénhidrogének közül is, használhatunk például benzolt, toluolt vagy valamely xilolt. A klórozási lépést igen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül — 100 °C és körülbelül —20 °C közötti, és előnyösen körülbel — 100 °C és körülbelül — 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A foszfinnal való reakciót kevésbé alacsony hőmérsékleten, így körülbelül - 50 °C és körülbelül 50 °C közötti, és előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A szobahőmérsékleten az épületekben szokásos hőmérséklet-értékeket értjük, például körülbelül 15 °C és körülbelül 35 °C közötti hőmérsékletet. Lényeges, hogy az eljárást lényegében vízmentes körülmények között végezzük. Célszerű az oldószereket nagyon alaposan, például molekulaszűrők segítségével vagy, ha ez lehetséges, akkor azeotrop desztilláció útján gondosan megszárítani. Miután I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
