189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
1 189 206 2 a reakciót nagyon alacsony hőmérsékleten végezzük, felmerülhet az a probléma, hogy víz csapódik le a reakcióelegyben. Ezt úgy kerülhetjük el, hogy szárítószerrel töltött csöveket vagy oszlopokat használunk. A gyakorlatban e reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a 7-epi-exometilén-cefám-származékot feloldjuk az adott oldószer megfelelő mennyiségében. A vegyület koncentrációja nem döntő jelentőségű, de az adott körülményektől függően alkalmas módon választjuk meg. Ezután az oldathoz molekuláris klórt adunk, vagy úgy, hogy a klórt gáz formájában belevezetjük az oldatba, vagy pedig úgy, hogy a klór külön elkészített oldatát adjuk a fenti oldathoz. Nem szükséges a klórt a szokásosnál nagyobb fölöslegben adagolnunk. A kiindulási vegyületre számított körülbelül 1 mólnyi mennyiségű klór elegendő; a klór kis feleslege, például néhány %-tól 20%-ig terjedő feleslege megnövelheti a reakció hozamát, viszont a reakciót a klór igen nagy fölöslege (például 10-szeres fölöslege) nem befolyásolja károsan. A klór beadagolása után a reakcióelegyet az adott, állandó hőmérsékleten keverjük viszonylag rövid ideig, mégpedig addig, míg a reakció a kívánt mértékben le nem játszódik. A reakciót végző személy adott esetben viszonylag hosszabb reakcióidő alkalmazásával maximálhatja a reakció hozamát, vagy kívánt esetben a reakcióidő minimalizálása útján maximalizálhatja a reakció termelékenységét. Az így kapott reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk a foszfint. A foszfint használhatjuk molárisán azonos mennyiségben, vagy kis vagy közepes fölöslegben, amint ezt a fentiekben tárgyaltuk. Előnyös, ha a foszfin hozzáadása után a reakcióelegyet a fent leírt módon magasabb hőmérsékletre melegítjük, vagy egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy megszüntetjük a hűtést, és hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete magától közeledjen a szobahőmérséklet felé. A szakemberek előtt ismeretes, hogy e célra milyen foszfinokat lehet alkalmazni. A félreértések elkerülése végett azonban az alábbiakban néhány ilyen foszfint megnevezünk: trifenil-foszfin tri-(izopropil)-foszfin dipropil-metil-foszfin dietil-fenil-foszfin tri-(izobutil)-foszfin dietil-(szekunder-butil)-foszfin dimetil-(tercier-butil)-foszfin. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük, ahol az első két példa a fentiekben tárgyalt epi-konfigurációjú szulfinil-klorid előállítását szemlélteti. 1. példa 6-a-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav- ( 4-nitro-benzil) -észter-l-oxid 250 g 6-ß-fenoxi-acetamido-penäm-3-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter-1 -oxidot feloldunk 1750 ml diklór-metánban, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután állandó hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzáadunk 272,5 ml trietil-amint. A reakcióelegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadjuk 214 ml trimetil-klór-szilán és 70 ml trietil-amin elegyét, majd a reakcióelegyet további 5 órán át, ugyancsak állandó hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 175 ml ecetsavat, és hagyjuk az elegy hőmérsékletét 20-25 °C-ra emelkedni. Ezután kétszer 1000 ml vízzel, majd 1000 ml 5%-os, vizes nátrium-karbonátoldattal mossuk, hozzáadunk további 500 ml diklór-metánt, és a vizes részeket egyesítve, ezeket kétszer 250 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az összes szerves oldószeres részt egyesítjük és éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált nyersterméket kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 92,9 g kívánt terméket kapunk. A szűrletről az oldószert ledesztillálva, a gyantaszerű maradékot 100 ml acetonban feloldva és a terméket behűtéssel, beoltással és igen kis mennyiségű víz hozzáadásával kristályosítva további 80,8 g nyersterméket kapunk. A termék két generációját külön-külön úgy kristályosítjuk át, hogy feloldjuk 600 ml meleg acetonban, a meleg oldatot megszűrjük, a szűrletet behűtjük és a kapott kristályos anyagot kiszűrjük, majd diklórmetánnal mossuk. Ily módon 156,7 g átkristályosított terméket kapunk, a két generáció op.-ja: 123 -125 °C, illetve 122-124° C. 2. példa 2- ( 2-Oxo-3-a-fenoxi-acetamido-4-klór~szulfinil-azetidinon ) -3-metil-3-butánsav- ( 4-nitro-benzil ) - észter Egy 1000 ml térfogatú lombikba bemérünk 500 ml benzolt, és hozzáadunk 12,5 g, 5% divinilbenzollal térhálósított poli-(4-vini!-piridin)-polimert (poralalkú polimer, amelynek lényegében teljes mennyisége átmegy egy 120-mesh nyílásméretű szitán). A szuszpenziót felforraljuk, a hűtőből viszszafolyó folyadékot vízleválasztó feltéten vezetjük vissza a lombikba. Az elegyet addig forraljuk, míg a vízleválasztó feltétben már nem gyűlik össze több víz. Ezután a szuszpenziót kismértékben lehűtjük, majd gyorsan hozzáadunk 12,5 g, az 1. példában leírt módon kapott terméket, és 5,5 g N-klór-ftálimidet. Ezután az elegyet gyorsan megint forrásig melegítjük, és 5 órán át forraljuk. Ezalatt a hűtőből visszafolyó folyadékot ugyancsak vízleválasztó feltéten keresztül vezetjük vissza a lombikba. Ezután az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hütjük, a szilárd részeket kiszűrjük, ily módon a kívánt szulfinil-klorid benzolos oldatához jutunk, amely számottevő mennyiségű kiindulási vegyületet is tartalmaz. A kívánt termék jelentéséről egy 60 MHz készüléken felvett NMR-spektrum vizsgálata útján győződünk meg. A kívánt termék jellemző sávjai: delta = 1,80 (s, 3H, — CH3); 4,50 (s, 2H, —OCH2 —); 5,05 (s) és 5,05-5,30 (m, összesen 3H, H2 és =CH2, butenoát); 5,30 (s, 2H, —C02CH2—) 5,77 (d, 1H, J = 2cps, H4, azetidin); 5,93 (dd, 1H; J = 2 cps, H3, azetidin); 7,73 (széles 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
