189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
1 189 206 2 hetjük, majd acilezhetjük, illetve észtercsoportjukat lehasíthatjuk, vagy észteresíthetjük a cefalosporinok kémiájában szokásos, önmagában ismert módszerekkel. A kiindulási 7-epi-konfigurációjú 3-acetoxitnetil-származékokat egy másik módszer szerint SaSSiver és Shepherd [Tetrahedron Letters, 3993-3996 (1969)] szerint is, az említett szerzők a 3-acetoXi-metil-7-ß-(2-tienil)-3-cefem-4-karbonsav- 1 -oxid-9-fluorenil-észtert úgy alakították át a megfelelő 7-epi-konfigurációjú vegyületté, hogy a kiindulási ányagbt 50 °C hőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban trietil-aminnal kezelték. Sassiver és Shepherd módszere tehát alkalmas bármely 7-epikonfigüráció(jú 3-acetoxi-metil-származék előállítására, módszerüket kívánt esetben dezacilezéssel, acilezéssel, é&zterhasítással és észteresítéssel kombinálva. A Sassiver és Shepherd módszerével előállítható szulfoxldokat kívánt esetben legegyszerűbben a 4 044 002. számú amerikai szabadalmi leírásban (Hatfield) ismertetett, savbromidot és brómmegkötőszerí alkalmazó eljárásával redukálhatjuk a megfelelő szulfidokká. A redukciót előnyösen valamely semleges szerves oldószerben, — 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, acetil-bromiddal és valamely 2-5 szénatomot tartalmazó alkénnel, mint például etilénnel hajtjuk végre. A 7-epi-exometilén-cefám-származékok előállítására szolgáló egyik további módszerben 6ß-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-(4-nitro-benzil)észter-l-oxidból indulunk ki, amelyet valamely szililezőszerrel és valamely erős bázissal kezelve 6akonfigurációjúvá alakítunk át. Legelőnyösebben a természetes konfigurációjú szulfoxidot mérsékelten alacsony hőmérsékleten, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, nagy fölöslegben vett trietil-aminnal és nagy fölöslegben vett trimetil-klór-szilánnal kezeljük. A reakciót előnyösen a penicillin-szulfoxidra számított körülbelül 5 mólnyi mennyiségű trietil-aminnal, és valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklórmetánban végezzük. Az epimerizációs eljárást az alábbiakban példával szemléltetjük. Ezután a 6-epi-penicillin-oxid gyűrűjét felnyitjuk, és így az (V) képletű szulfinil-kloridhoz jutunk, majd çzt újra gyűrűbe zárva 7-epi-exometilén-cefám-oxidhoz jutunk, amelyet azután 7-epi-exometilén-cefámmá redukálunk. Ez utóbbi eljárást benzolban, toluolban vagy benzol és toluol elegyében végezzük. Reakcióelegyként legelőnyösebben benzol és toluol azonos térfogatú mennyiségeit tartalmazó elegyet használunk, és így az elegy forrpontja normál nyomáson körülbelül 92 °C. Az eljárás hőmérséklet-tartománya körülbelül 80 °C és körülbelül 110 °C között van, előnyösebben körülbelül 85 °C és körülbelül 94 °C között. Az (V) képletű szulfinil-klorid előállitásához klórozószerként N-klór-ftálimidet használunk, mégpedig kis feleslegben. A penicillin-szulfoxidra számítva körülbelül 1,1 mól és körülbelül 1,5 mól közötti klórozószert használunk, mégpedig legelőnyösebben körülbelül 1,1 mól és körülbelül 1,3 mól közötti mennyiséget. A reakció 1-3 óra alatt játszódik le. Nagyon lényeges, hogy a reakcióelegyben jelenlévő szabad sósav mennyiségét meghatározott kis értéken tartsuk. Ennek megfelelően valamely, nagyon hatékony savmegkötő szert kell használnunk. Ilyen alkalmas savmegkötő szer a körülbelül 2% és körülbelül 5% közötti mennyiségű divinil-benzollal térhálósított poli-(4-vinil-piridin)-polimer. Az ilyen polimereknek savmegkötő szerként való alkalmazását részletesen ismerteti a 4 289 695. számú amerikai szabadalmi leírás (Chou). A polimert szemcsés, körülbelül 20 mikron és körülbelül 120 mikron közötti méretű részecskéket tartalmazó formájában használjuk, de a polimer tartalmazhat a megadott mérettartományon kívüleső méretű részecskéket is; e polimert nagy fölöslegben kell alkalmaznunk, mégpedig a kiindulási penicillin-szulfoxid súlyára számított körülbelül 0,8-szoros és körülbelül 2-szeres mennyiségben. Rendkívül fontos, hogy ezt az eljárást lényegében vízmentes körülmények között végezzük, és hogy a reakcióelegyből kizárjunk mindenféle bázisos szennyeződést. E feltételeket nehéz teljesíteni, mivel a kiindulási vegyületet szolgáltató epimerizációs eljárást erős bázissal végezzük, valamint azért is, mert a kiindulási tisztított 6-epi-peniciIlin-szulfoxid hidrát formájában egy molekula vizet köt meg. Ezért alapvetően fontos, hogy a 6-epi-penicillin-szulfoxidot alaposan megtisztítsuk és kimossuk, hogy így lényegében a trietilamin vagy az epimerizáláshoz használt más erős bázis teljes mennyiségét eltávolítsuk. A penicillin-szulfoxidhoz kapcsolódó hidrátvizet nem lehet a szokásos szárítási eljárásokkal eltávolítani, és ezért a reakció megkezdése előtt vagy röviddel a reakció megkezdése után a reakcióelegyből kell eltávolítani. Előnyösen úgy járunk el, hogy az oldószert és a polimert felmelegítjük az elegy forrpontjáig, majd további melegítés közben adjuk hozzá a penicillin-szulfoxidot. Ekkor a szulfoxid feloldódik, és a hidrátvíz azeotrop formájában eltávozik. Ezt a vizet valamely szokásos vízleválasztó csapda segítségével, vagy valamely más módon, például a hűtőből visszafolyó folyadéknak valamely, a vizet megkötő közegen, például kalciumoxidon való átfolyatásával távolíthatjuk el. Amikor lényegében a víz teljes mennyiségét eltávolítottuk, akkor adjuk hozzá a reakcióelegyhez az N-klór-ftálimidet, és ekkor kezdjük meg a reakciót. Egy másik módszer szerint, ha az N-klór-ftálimidet és a penicillin-szulfoxidot párhuzamosan kívánjuk beadagolni, vagy pedig, ha a pennicillin-szulfoxidot kívánjuk utolsóként beadagolni a reakció elegybe, akkor a penicillin-szulfoxid beadagolása előtt az elegyet erélyesen kell forralnunk, hogy ezáltal a penicillin-szulfoxid hidrátvize a beoldódással egyidejűleg azonnal eltávozzon. Egy további módszer szerint, ha el akarjuk kerülni a reakcióelegy forralását, akkor a penicillinszulfoxidot a reakcióelegyben önmagában ismert más módszerekkekel is megszáríthatjuk, így például hozzáadhatunk a reakcióelegyhez molekulaszűrőket, a vizet megkötő szervetlen sókat, foszforoxidokat vagy más, ismert dehidraltáló (vízelvonó) szereket. Az ilyen adalékanyagok alkalmazása azonban nem előnyös, és a lényegében vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
