189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 2 89 96 A találmány tárgya eljárás új, antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il) benzolszulfonamidok előállítására. A 4 128 654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között a (XVIII) általános képletü vegyületek - a képletben A jelentése RS(0)n— általános képletü csoport, X klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent, R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0, 1 vagy 2 - előállítására ismertetnek eljárást. Ezek a vegyületek a növényeknél gombák és baktériumok okozta megbetegedésekkel szemben hasznosíthatók. A 2 003 151 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (XIX) képletü vegyületet, mint depreszszió elleni hatóanyagot említik. A 4 340 606 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az antibakteriális hatású (XX) általános képletü vegyületeket - a képletben R, jelentése metil-, etil-, trifluor-metil-, difluormetil- vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etilcsoport, és X jelentése —OR2 csoport - ismertetik. Felismertük, hogy az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R, jelentése —NR2R3, —N(ORj)H, — N„ —NHNH2, —NX2, —NXZ vagy —N=SR8R9 általános képletü csoport, melyekben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, Rj 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R8 és R9 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot _ tartalmazó alkilcsoportot jelent, X klór- vagy brómatomot jelent, Z jelentése fiziológiailag elfogadható alkálifémkation, Rs jelentése hidrogénatom vagy, ha R, aminocsoport, —C(0)R6 vagy —C(O)—(CH2)m—C(O)—OH általános képletü csoport is lehet, melyekben R6 fenil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és m értéke 2 vagy 3 - képesek emlősöknél a bakteriális eredetű fertőzések megszüntetésére, és így az ilyen típusú megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen nagy antibakteriális aktivitásukra tekintettel előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében egymástól függetlenül R5hidrogénatomot jelent és R! jelentése amíno- vagy metil-aminocsoport. Különösen előnyös igen nagy antibakteriális hatására tekintettel az L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid. A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló módszereket ismertetjük részletesen. Az R5 helyén hidrogénatomot és R, helyén —NR2R3 vagy —N(OR2)H csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek - a képletben R3 jelentése a korábban R3-ra megadott, illetve hidrogén, míg R2 jelentése R2 vagy —OR2 - az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az említett helyettesítőkön túlmenően az A reakcióvázlatban Y jelentése trifluoracetilcsoport. A (II) képletü 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon hidroxilcsoportját mint reakcióképes csoportot úgy védjük meg, hogy a vegyületet trifluorecetsavanhidriddel visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reagáltatást 0 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, oldószer távollétében vagy bármely közömbös szénhidrogén vagy klórozott szénhidrogén, mint oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Egy így kapott (III) általános képletü észtert azután egy ha'ogén-szulfonsawal, például klór-szulfonsavval vagy fluorszulfonsavval reagáltatunk 30-40 °C-on, egy (IV) általános képletü szulfonil-halogenid-származékot kapva. Ezt a reagáltatást is végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy klórozott szénhidrogénoldószerben, például kloroformban vagy szén- 20 tetrakloridban. Egy (IV) általános képletü vegyületet ezután oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-acetamidban vagy karbamid oldására alkalmas oldószerek valamelyikében feloldunk, majd valamely megfelelő HNR2R3 vagy H2N(ORj) általános képletü aminnal reagáltatunk - 20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten, egy (la) általános képletü vegyületet kapva. 30 Az R5 helyén hidrogén és R3 helyén — N3 csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület, vagyis az (Ib) képletü vegyület a B reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (IV) általános képletü szulfonil-halogenidnek nátrium- vagy kálium-azid- 35 dal egy közömbös szerves oldószer és viz elegyében végrehajtott reagáltatása útján állítható elő. Az e célra alkalmas oldószerek közé tartozik az aceton az alacsony forráspontú ketonok, mint például a metil-etil-keton, dietil-keton és a ciklopentanon; az 40 éter-típusú oldószerek és a dipoláris aprotikus oldószerek. Az (Ib) képletü azid előállítható továbbá a C reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ugyancsak ebben a reakcióvázlatban bemutatott módon állít- 45 ható elő az (Ic) képletü hidrazid, valamint az R'3 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletü vegyület is. A C reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat első műveleteként valamely (IV) általános képletü 50 szulfonil-halogenidet hidrazinnal reagáltatunk, az (Ic) képletü hidrazidot kapva. Ez azután tovább reagáltatható egy nitrittel, például nátrium-nitritte! egy sav híg oldatában, az (Ib) képletü azidot kapva. Az utóbbi ezt követően bármely ismert módszerrel 55 a megfelelő (la) képletü szolfonamiddá redukálható. Az e célra ismert redukciós módszerek közé tartoznak a katalitikus módszerek, a nátrium-bórhidriddel egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban végrehajtott redukálás vagy a cinkkel és ecetsavval gQ végzett redukálás. Az R5 helyén hidrogénatomot és Rí helyén —NXZ, —NX2 vagy —N=SR8R9 csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, vagyis az (Id), (le) és (If) általános képletü vegyületek a 2
