189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 189 196 2 D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Egy (Id) általános képletű halogén-szulfonamid könnyen előállítható úgy, hogy az Rj és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű szulfonamidot egy elemi halogénnel és egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy pedig egy, előzetesen előállított alkáli-hipohalogenittel, például nátrium-hipoklorittal reagáltatjuk. Egy (Id) általános képletű halogén-szulfonamidot azután úgy alakítunk egy (le) általános képletű N,N-dihalogénszulfonamiddá, hogy a megfelelő (Id) általános képletű vegyület oldatának pH-értékét 4 és 8 közé állítjuk be. Az ilyen pH beállítására alkalmas reagensek közé tartozik a híg ecetsav, a szén-dioxid és a híg ásványi savak. Az (If) általános képletű szulfiniminek úgy állíthatók elő, hogy az (Id) általános képletű halogénszulfonamidok valamelyikét egy SR8R9 általános képletű dialkil-szulfiddal, például dimetil-szulfiddal, vagy metil-etil-szulfiddal reagáltatjuk, előnyösen víz és egy alkohol elegyében, mint oldószerben. Az F reakcióvázlatban bemutatott módon az (In) képletű vegyületből kiindulva (Rí = —NH2 csoport) az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (li) általános képletű észterek állíthatók elő, az észterezéshez egy megfelelő savkloridot vagy savanhidridet használva, előnyösen egy bázis, például piridin vagy 4-(dimetiI- amino)-piridin jelenlétében. Az előnyös oldószer ehhez a reagáltatáshoz a piridin vagy a piridinosztályba tartozó más oldószer, bár gyakran nincs szükség oldószer alkalmazására. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ij) általános képletű észterek előállíthatok a G reakcióvázlatban bemutatott módon is, egy (V) általános képletű vegyületet először halogénszulfonálásnak alávetve. Ehhez a művelethez ugyan nincs szükség oldószerre, de a halogénszulfonsavval szemben kémiailag közömbös oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók. Egy így kapott (VI) általános képletű szulfonil-halogenidet azután ammóniával reagáltatunk az A vagy C reakcióvázlatok kapcsán korábban már ismertetett módon. A kiindulási (V) általános képletű vegyületek a (II) képletű 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinonból a H reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ik) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (In) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXXVII) általános képletű anhidriddel reagáltatva állíthatók elő. Az I reakcióvázlatban A jelentése—(CH2)m— képletű csoport, ahol m 2 vagy 3. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek a piridincsoportba tartozó gyenge bázisok, a reakcióhőmérséklet pedig 30 °C és 115 °C közötti.A fenti módszerekkel előállított, (la)—(Ik) általános képletű termékek racém elegyek, azaz a ( + )- és a ( - )-enantiomerek 50 : 50 arányú keverékei. Az optikailag aktív vegyületek szintézisét úgy végezhetjük, hogy az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásban kiindulási anyagként a (lia) képletű L-5- (hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont használjuk. Ez a kiindulási vegyület a J reakcióvázlatban bemutatott módon a (VII) képletű L-3-[(4-metiltio)fenil]-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon deszulfuri-. zálása útján állítható elő. A (Ha) képletű L-5- (hidroxi-metil)-3-feniI-2-oxazolidinon előállítására szolgáló előnyös eljárást mutatunk be a K reakcióvázlatban is. A kiindulási reakciónál az anilint a glicidinre vonatkoztatva 2-10-szeres moláris feleslegben használjuk. A fölös anilint desztillálással távolítjuk el, majd a D,L-3-(fenil~amino)-l,3- propándiolt csökkentett nyomáson desztillálással különítjük el. Ezután újraoldjuk ezt az anyagot úgy, hogy mintegy 50-60 mól% mennyiségben vett L-mandulasavval együtt kloroformban vagy acetonitrilben oldjuk. A kívánt só kikristályosodik és kloroformból vagy acetonitrilből kristályosítható. A D-3-(fenil-amino)-l,3-propándiolt egy bázissal végzett kezelés útján különítjük el. A sót vízben szuszpendáljuk, a kapott szuszpenzió pH-értékét 8 és 10 közé beállítjuk, majd a szuszpenziót nátriumkloriddal telítjük és ezután folyamatosan diklórmetánnal extraháljuk. Alternatív módon a sót víz és egy alkohol elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot erősen bázikus ioncserélő gyantán átbocsátjuk. Mindkét esetben a kapott extraktumot vagy eluátumot bepároljuk, D-3-(feniI-amino)-l,3- propándiolt kapva. Ezt a terméket azután-dietilkarbonáttal (más karbonátok, például dimetilkarbonát vagy difenil-karbonát is használható) reagáltatjuk egy poláris oldószerben, például 1,2- dimetoxi-etánban, katalizátorként kálium-karbonátot és nátrium-metilátot használva. A terméket úgy különítjük el, hogy az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel és kismennyiségű ecetsavval hígítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrése után vízzel mossuk. A termék 95%-os etanolból vagy acetonitrilből végzett átkristályosítás útján tisztítható. Ha ebben az eljárásban D-mandulasavat használunk, akkor D-(5-hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont állíthatunk elő. Egy további módszer a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előállítására abban áll, hogy a K reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat első műveletét optikailag aktív glicidinnel, előnyösen R-glicidinnel hajtjuk végre, közvetlenül az optikailag aktív bázist kapva. A (Ila) képletű L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2- oxazolidinon előállítható a Takano, S., Goto, E., Hirama, M. és Ogasawara által a Heterocycles, 16. 381 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon (R)-( + )-0, -benzil-glicerinböl is, ezt tozilezve ptoluol-szulfonil-kloriddal piridinben, majd az így kapott (VIII) képletű S-tozilésztert az N-fenil-4- metil-benzolszulfonamid káliumsójával reagáltatva egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban. Az így kapott (IX) képletű terméket nátrium-naftalinát-anionnal reagáltatjuk, majd a kapott (X) képletű terméket dietil-karbonáttal vagy egy más szénsav-észterrel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű nátrium-metilát jelenlétében, az előállítani kívánt (lia) képletű L-izomert kapva. Ezt a reagáltatássorozatot az L reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
