189186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefem-4-karbonsav hidroklorid előállítására és ezen keresztül szennyezett anyag tisztítására
m iso 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, - ahol az oxim szün konfigurál >ójú, - cefalosporin antibiotikum új kristályos sójának előállítására és ennek felhasználásával az (I) képletű cefalosporin tisztítására. Az (I) képletű cefalosporin antibiotikumot Heymes és munkatársai a 4 202 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet 1980. május 13-án tettek közzé Ochiai és munkatársai a 4 205 180 számú 1980. május 27-én közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a 4 278 671 számú, 1981. július 14-én közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írtak le. A cefalosporin antibiotikumok gyógyszerészeti formája gyakran só forma. A kristályos sók különösen előnyösen, mert stabilabbak és a fiziológiai folyadékokkal összeférhetőek, azokban oldhatóak. A cefalosporin kristályos sóinak további előnye, hogy nagyban elősegítik a vegyületek tisztítását és segítségükkel lényegében tiszta formát kaphatunk. A gyógyszerészetileg elfogadható minőségű anyagok előállításához a tisztítás elengedhetetlen. A cefalosporin antibiotikumok, mint az (I) képletű cefalosporin esetében a tisztítási eljárás időigényes és drága. Bizonyos kristályos cefalosporin sókat, beleértve kristályos sósavas sókat is, már leírtak (például az NSZK-beli 2 949 485 számú közzétett, Derwent Abstract 45382C/26, szabadalmi leírásban a 885 488 számú (Derwent Abstract 27245D/16) Belga szabadalmi leírásban és a 1 589 841 számú, 1981. május 20-án közzétett, brit szabadalmi leírásban). A találmány szerinti sóképzés mégsem kézenfekvő, mert a kívánt kristályos sóforma előállítása előre nem jósolható. A találmány tárgya eljárás az új (II) képletű, ahol az oxim szün konfigurációjú, kristályos sósavas só előállítására azzal jellemezve, hogy a) Az (I) képletű vegyület, ahol az oxim szün konfigurációjú, sósavval reagáltatjuk vízben vagy poláros szerves oldószerben, illetve ezek keverékében, majd b) az (I) képletű vegyület sósavas sójának kristályait elválasztjuk a keveréktől. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyület, ahol az oxim szün konfigurációjú, szenynyezett formájának tisztítására, azzal jellemezve, hogy a) a szennyezett vegyület adott mennyiségét oldószerben, amely előnyösen víz, poláros szerves oldószer vagy ezek keveréke lehet, sóssavval reagáltatjuk, majd b) a keverékből a (II) képletű sósavas só, ahol az oxim szün konfigurációjú, kristályait elválasztjuk, ezután c) az (I) képletű vegyület kristályos sósavas sóját 6 és 7 érték közötti pH-jú vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk, d) az oldathoz sósavat adagolunk, hogy az (I) képletű vegyület csapadékként kiváljon, végül e) az (I) képletű vegyületet a keveréktől elválasztjuk. A találmány szerinti eljárás alkalmas mind az (I) képletű vegyület sósavas sójának, mind a (II) képletű vegyület szabad bázis formájának tiszta állapotban történő előállítására azáltal, hogy az (1) képletű vegyület kristályos formájának előállítását megoldotta. A találmány szerinti eljárással előállított sósavas só elnevezése szün-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav sósavas só. A továbbiakban az egyszerűség miatt sósavas sóként nevezzük meg. A találmány szerinti eljárással előállított sósavas • só, amennyiben azt formamid-víz elegyéből kristályosítottunk ki, majd por alakjának röntgendifrakciós vizsgálatát elvégeztük (Cu++ besugárzás, 1.5418, nikkel szűrő, d = síktávolság angströmben), az alábbi analízis eredményt adta: d Relativ inten: 13,56 25 8,61 25 7,78 75 6,88 45 5,80 15 5,13 7 4,42 100 4,29 35 4,10 55 3,98 35 3,87 40 3,64 35 3,47 60 3,16 62 3,07 18 3,00 15 2,91 15 2,80 18 2,74 22 2,60 Ti 2,50 20 2,45 20 2,39 15 2,23 15 2,15 15 2,12 15 2,00 20 A találmány szerinti eljárással előállított kristályos sósavas só gyógyszerészetileg megfelelő formájú és közönséges hőmérséklet és nedvességtartalom mellett stabil. A só tömegében tárolható későbbi felhasználás, mint például dózisegységekben való ampullázás céljából. A találmány szerinti eljárás során a kristályos sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű szabad bázist oldjuk vagy feliszapoljuk vízben vagy poláros szerves oldószerben szükség szerinti melegítés alkalmazásával. Az oldat pH-ját sósav beadagolással 1,5 és 3,5 közötti értékre állítjuk be. Amikor a sósavas só kristályos formában kivált, ezt szabvány módszerekkel elválasztjuk. Az (I) képletű szabad bázis koncentrációja az oldószerben a sósav beadagolása előtt előnyösen 15-20 súly% közötti, de 10-25 súly% közötti koncentráció is alkalmazható. Amennyiben szerves oldószert, például dimetilformamidot alkalmazunk, a szabad bázis oldatát előnyösen annyi vízzel higit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
