189186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefem-4-karbonsav hidroklorid előállítására és ezen keresztül szennyezett anyag tisztítására
1 189 186 2 juk, hogy az (I) képletű vegyület koncentrációja.15 súly% körüli érték legyen. A poláros szerves oldószer elnevezése alatt szerves amidokat, kis szénatomszámú alkanolokat, dimetilszulfoxidot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, acetont, dioxánt és hasonlókat, vagy ezek keverékét értjük. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható szerves amid oldószerek, például á formamid, acetamid, dimetilformamid. Például az (I) képletű vegyületet melegités közben oldjuk formamidban, majd a formamidos oldathoz körülbelül kétszeres mennyiségű vizet adunk, mint amennyi az alkalmazott formamid térfogata, azután annyi sósavat adunk az oldathoz, hogy annak pH-ja körülbelül 2 értékre álljon be, végül a (II) képletű sósavas sót hagyjuk kristályosodni. Kis szénatomszámú alkanolok, - mint metanol, etanol, izopropanol - ugyancsak előnyösen alkalmazható oldószerek a találmány szerinti eljárásban. Az etanol különösen előnyös, mivel viszonylag nem toxikus. Etanol alkalmazása esetében a találmány szerint úgy járunk el, hogy az (I) képletű vegyületet meleg etanolban feliszapoljuk, majd az iszaphoz tömény sósavat adagolunk az (1) képletű vegyületet feloldva, majd a (II) képletű sósavas sót hagyjuk kristályosodni. Kívánt esetben a szükséges mennyiségű sósavat az oldószerhez adhatjuk, mielőtt azt az (I) képletű vegyülethez adjuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen tömény sósavat alkalmazunk, mivel hígabb sav alkalmazása a kristályosító oldat térfogatának megnövekedését okozza. Különösen fontos, hogy nagy méretben végzett kristályosítás esetében elkerüljük a nagy térfogatok alkalmazását. Különösen előnyös a 12n koncentrációjú sósavoldat alkalmazása. A találmány szerinti eljárást előnyösen a (II) képletű sósavas sót tartalmazó oldat kezdeti 30-45 *C-ra való melegítésével, majd ennek szobahőmérsékletre vagy annál alacsonyabb hőmérsékletre való hűtésével végezzük. A sósavas sót kristályosítás után szűrés, centrifugálás vagy más alkalmas módszer segítségével választhatjuk el. Az elválasztás után a sót mosni kell, hogy az anyalúg maradványokat eltávolitsuk. Az eljárásban kapott kristályos sósavas só hozam általában 80-90% közötti. Az így kapott kristályos sósavas só 2-15%, átlagban 5% vizet tartalmaz. A jelenlévő víztől eltekintve a találmány szerinti eljárással előállított kristályos sósavas só lényegében tiszta, szennyező anyagoktól mentes. A tisztaság ebben az esetben azt jelenti, hogy a víztartalom alapján végzett korrekció után a kapott termék legalább 90%-a a (II) képletű vegyület. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös az (I) képletű vegyület tisztítására. Ugyan az (I) képletű vegyület is kristályosodik, de sokkal kevésbé könnyen mint a (II) képletű sósavas só. Emiatt a (II) képletű sósavas só kristályosítása előnyös, a szennyezésektől elválasztható, majd az előállított sóból az (I) képletű szabad bázis forma előállítható. A kristályos só elválasztására alkalmas módszerek az irodalomban ismertek, mint például a szűrés. A kristályos sóból történő szabad bázis előállítás módszerei is ismertek az irodalomban. A szabad bázis a sosavas só bázissal való kezelésével előállítható, de ez az eljárás a szabad bázis oldhatatlansága miatt igen lassú. A szabad bázis előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy az-(I) képletű elválasztott, de nem szárított kristályos sósavas sót vizes hidrogénkarbonát oldathoz adagoljuk miközben a pH-t 6-7 értéken tartjuk, leszűrjük a kiváló szennyezéseket, majd az (I) képletű szabad bázist lecsapjuk, a szűrlethez óvatosan sósavat, előnyösen 4n sósavat adagolva. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük: 1. példa A sósavas só kristályosítása 10 g (I) képletű vegyületet melegítés közben feloldunk 25-30 ml formamidban. Ehhez az oldathoz 50 ml vizet adunk. Az így kapott oldatot megsavanyitjuk 12n sósav beadagolásával 1,5-2,0 pH értékig. Ezután hűtőszekrényben több óráig hütjük, amíg a kristályosodás teljesnek tűnik. A kialakult kristályokat szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. (II) képletű kristályos sósavas sót kapunk (80% termelés). 2. példa Az 1. példában leírt eljárást magyobb mértékben 1 kg (I) képletű kiindulási vegyületet alkalmazva is elvégeztük és 810 g (II) képletű kristályos sósavas sót kapunk. Ennek a mintának egy részét ugyanezzel az eljárással átkristályosítottuk és így nagytisztaságú (II) képletű kristályos sósavas sót kaptunk. A 11,1% víztartalom alapján végzett korrekció után a termék 99,3% tisztaságú volt. 3. példa Alternatív kristályosítása a sósavas sónak 25 g (0,0628 m), (I) képletű vegyületet 35 ‘C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben 100 g etanolhoz adtunk. Ehhez 6,29 ml (.075 m) tömény sósavat (fajlagos sűrűség 1,18 g/ml) adagolunk. A kapott szuszpenzió 40 *C-ra való melegítéskor sűrű oldattá válik, majd kristályosodás kezdődik. A keveréket három órán át lassan szobahőmérsékleten keverjük, hogy a kristályosodás teljes legyen. A kivált kristályokat leszürjükt acetonnal mossuk, 2 órán át 45 *C-on levegőn szárítjuk. 22,48 g (82,4% termelés) (II) képletű sósavas sót kapunk. A fenti eljárást nagyobb mennyiségű anyaggal is végrehajtottuk, 91,7% termeléssel kaptuk a (II) képletű kristályos sósavas sót. UV: A 450 = 0,165 (5%-os metanolos oldat); EJ*^, = 341; 10,06% víztartalom (Karl Fischer). 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
