189184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furobenzazepinek előállítására
1 .189 184 2 A találmány az I általános képletű 4-piperazinolOH-furo-[3,2-c] [1] benzazepinek és savaddíciós sóik - a továbbiakban „találmány szerinti vegyületek” - előállítására vonatkozik. Az I általános képletben R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy halogénatom; Rj és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Minden 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-3 elsősorban 1-2 szénatomot tartalmaz. A 166 524 számú magyar szabadalmi leírás antipszichotikus, nyugtató, altató és izomelernyesztő hatású tieno[3,2-c][l]benzazepineket ismertet. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot, leginkább klóratomot jelent. Az R2 előnyösen 7- vagy 8-helyzetű, leginkább 7-helyzetű. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy II általános képletű vegyületeket - a képletben R2, R3 és R4 fenti jelentésűek, Z és Y együttesen kettős kötést képez a nitrogén- és szénatom között és X egy lehasitható csoport, vagy Z hidrogénatomot jelent és Y és X azzal à szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkotnak ( C=0) III' általános képletű vegyületekkel - a képletben R, fenti jelentésű - reagáltatunk. Az eljárást az analóg vegyületek előállításánál alkalmazott ismert módon végezhetjük. Egy 10H-furo[3,2-c][l]benzazepinszármazékot, amely a 4-helyzetben egy lehasító csoportot tartalmaz, azaz egy II általános képletű vegyületet - a képletben Z és Y egy második kötést és X egy lehasítható csoportot jelent, például halogénatomot, főképpen klóratomot, szulfhidril-, alkoxivagy alkiltio-csoportot, egyenként 1-4 szénatommal, p-nitro-benzil-do- vagy toziloxi-csoportot jelent -, célszerűen inert szerves oldószerben - így xilolban, toluolban vagy dioxánban reagáltatjuk, 50-170 °C hőmérsékleten. Amennyiben olyan 10H- furo[3,2-c][l]benzazepin-származékot alkalmazunk, amelyben a 4-helyzetben karbonilcsoport van, azaz olyan II általános képletű vegyületet, amelyben Z hidrogénatom és Y és X azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak karbonilcsoportot alkotnak, a III általános képletű vegyületeket célszerűen a periódusos rendszer IVb csoportjába tarozó valamely fém kloridjával vagy vanádiummal képzett komplexe formájában alkalmazzuk. A reakció célszerűen egy savmegkötőszer, például trietil-amin, piridin, dimetil-anilin jelenlétében megyvégbe. Fém gyanánt előnyös a titán haszben meg végbe. Fém gyanánt előnyös a titán használata. A komplexet célszerűen fém-tetraklorid segítségével állítjuk elő. A kiindulási vegyületeket ismert módon - például ahogy itt leírtuk - állíthatjuk elő. Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítása nincs leírva, akkor ezek ismertek, vagy pedig az ismert vegyületekhez vagy eljárásokhoz analóg módon előállíthatok. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon alakíthatjuk át savaddíciós sóikká, vagy megfordítva. Megfelelő savak például a maleinsav, fumársav metánszulfonsav, sósav és hidrogénbromid. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásuknál fogva jelentősek és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Hatásuk neuroleptikus, depreszszíó-ellenes, alvás-bevezető, elalvást elősegítő és alvást megnyújtó. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóik alakjában ugyancsak felhasználhatók, s ezek ugyanolyan hatásfokkal rendelkeznek, mint a szabad bázisok. A találmány szerinti vegyületek, illetve sóik perorálisan tabletták, pirulák, kapszulák vagy drazsék formájában, vagy parenterálisan injekciós oldatok formájában alkalmazhatók. A következő példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg, korrekció nélkül. 1. példa 4-( 4-Metil~l-piperazinil )-10H~furo[3,2~c )[ 1 Jbenzazepin 8 g 5,10-dihidro-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4- ont 30,5 g trietiloxónium-tetrafluoroboráttal 21 órán át 100 °C-on melegítünk. A keverékhez ezután jéghűtés közben óvatosan hozzáadunk 61 ml N- metil-piperazint és 3 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. A sötétszínű oldatot hozzáöntjük jeges víz és toluol keverékéhez. Az oldhatatlan pelyheket kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist 2 n ecetsavval extraháljuk, a savas extraktumot tömény ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklorid-extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk; barna, viszkózus olajat kapunk. Ez utóbbit semleges alumínium-oxidon szűrjük, metilénkloriddal eluáljuk és vákuumban bepároljuk. A színtelen maradékot dietiléter és hexán keverékéből kristályosítjuk, s így a cim szerinti vegyülethez jutunk. Op: 103-105 °C. A kiindulási vegyületként használt 5,10-dihidro- 4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4-ont a következőkben leírtak szerint állítjuk elő: a) <x-(2-Nitro-fenil)-ß-oxo-butänsav~etileszter 10 g a-(2-nitro-fenil)-ß-oxo-butironitrilt (előállítása a szakirodalom szerint: CH. W. Muth és munkatársai, J. Org. Chem. 25 736, 739 (I960)] 700 ml etilacetátban szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldathoz 6,9 g vízmentes etanolt adunk. Ezután 3-5 °C-os belsőhőmérséklet mellett 1 órán át sósavgázt vezetünk át az oldaton, majd 20 óra hosszat 5 °C-on állni hagyjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, s ekkor a feleslegben oldott sósavgáz egy része elillan. Jéghűtés közben az anyaghoz néhány percen belül 600 g jeget adunk és 1 óra hosszat intenzíven keverjük. A keverékhez hozzáadunk 800 ml vizet és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot diizpropil-éterben átkristályosítjuk, s igy a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 55-56 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
