189184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furobenzazepinek előállítására
ISO IS4 bt - /1 - Xiiro jcnil} -metilJ-3-Jiiránktirbonsajvclilés.hr Az a) portiban leírt reakciótermék 10 g-ját 50 ml piridinben feloldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 15 percen belül hozzácsepegtetünk 13,8 g 45%-os vizes klór-acetaldehid-oldatot és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vörösbarna oldathoz jeges vizet és metilénkloridot adunk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A keverékét rríetilén-kloriddai extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárolt maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60, 0,040-0,063 mm) toluol-etilacetát 95 : 5 arányú ke- j verékével kromatografáljuk, s így a cím szerinti vegyületet világossárga olaj formájában kapjuk meg. c) 2-[(2-Amino-fenil)-metilJ-3-furánkarbonsavetilészter A b) pontban leírt reakciótermék 5,1 g-jához 100 ml etilacetátot, majd 2-3 g Raney-nikkelt adunk és hidrogéngázzal szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrojéngáz felvétele után a reakcióterméket leszívjuk a katalizátorról, kevés etilacetáttal mossuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, viszkózus olaj formájában kapjuk meg. d) 5,10-Dihidro-4H-furo[3,2-cJ [ 1 Jbenzazepin-4-on A c) pontban leírt reakciótermék 36,1 g-jához hozzáadunk 720 ml toluolt és 10,1 g lítiumamidot, majd 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A sötétszínű szuszpenziót 1 liter etilacetáttal, jeges vízzel és 2 n ecetsavval elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. Ezt az oldatot semleges alumínium-oxidon szűrjük, etilacetáttal eluáljuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott kristályokat kevés dietiléterrel elkeverjük, leszívatjuk és szárítjuk; a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 192-194°C. 2. példa 7-Klór-3-metiI-4-( 4-metil- l-piperazinil)-10H- furo[ 3,2-c ][] Jbenzazepin 5,9 g 7-klór-5,10-dihidro-3-metil-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4-tiont és 60 ml N-metil-piperazint 8 órán át 100 °C-on melegítünk. A sötétszínű oldathoz toluolt és vizet adunk és aktívszenes szűrőn átszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk. A szerves fázist 2 n ecetsavval extraháljuk, a savanyú extraktumot tömény ammóniával lúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-klorid-extraktumot nárium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott barna gyantát etilacetátban oldjuk és bázikus alumínium-oxidon szűrjük. A szűrletet bepároljuk és ekkor sárga gyantát kapunk, amelyet metilénklorid és dietiléter keverékéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.; 203-206 °C. A kiindulási vegyületkénl használt 7-klór-5,10-dihidro-3-metil-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4- tiont a következőkben leírtak szerint állítjuk elő; a) 2-f ( 4-Klór-2-nitro-fenil) -metil]-4-metil-3- furánkarbonsav-etilészter 20 g y-(4-klór-2-nitro-fenil)-(l-oxo-butánsavetilésztert, 20 ml hidroxi-acetont és 10 g cink-kloridot 3 órán át 100 °C-on melegítünk. A reakciókeverékhez ekkor 5 ml hidroxi-acetont és 5 g cinkkloridot adunk és további 3 órát melegítjük 100 °C- on. Ezután a barnavörös oldatot jeges vízhez öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60,0,040-0,063 mm) toluollal kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet, mint sárga olajat kapjuk meg. b) 2-[ (2-Amino-4-klór-fenil) -metil]-4-metil-3- furónkarbonsav-etilészter Az le) példában leírtakkal analóg módon jutunk a cím szerinti vegyülethez. Op.: 67-71 °C. c) 7-Klór-5,10-dihidro-3~metil-4H-furo[3,2-c][ ! Jbenzazepin-4-on A b) pontban leírt reakciótermék 21 g-ját 275-ml toluollal és 6,5 g litiumamiddal 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A barna szuszpenziót ezután jeges vízhez öntjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket tetrahidrofurán és metanol keverékéből átkristályosítjuk, s így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 260-262 °C (szublimál). d) 7-Klór-5,10-dihidro-3-metil-4H-furo[ 3,2-c][! Jbènzazepin-4-tion A c) pontban leírt reakciótermék 8 g-ját 150 ml benzolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 7,2 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A sárga szuszpenziót ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felveszszül: és 100 g kovasavgélen (Kieselgel 60, 0,049-0,063 mm) szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk; a cím szerinti vegyületet sárgás kristályok formájában kapjuk meg. 3. példa Az 1. és 2. példában leírtakkal analóg módon és megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával a következő I általános képletű vegyületekhez jutunk: Példa Ru Ra Ra R* Op. ”C a H H H H 126-130 t ch3 7-C1 H H 144-146 c CH3 H H ch3 100-103 d CH3 7-F H H 159-161 e ch3 7-C1 H ch3 141-143 r ch3 7-C1 ch3 ch3 175-177 « CH3 7-F ch3 H 208 (bomlik)* . h ch3 7-F H ch3 131-133 i ch3 7-F CH3 ch3 234 (bomlik)* * dihidroklorid 5 10 ’ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 í 65 3
