189179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1h-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin származékok előállítására
18°) P1) 2 A (VI) által;)lin» Kepletü '.^yületek brómo/asát önmagában ismert módon N-bróm-s7ukcinimidJel inert oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. mctilcn-kloridban) hajthajuk végre. A találmányunk ../érinti eljárással előállítható új vegyületek a korábbiakban ismertetett farmakológiái tulajdonságaik révén értékes pszichofarmakonok. Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, kúp vagy oldat alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, inert szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony hígítószerek (pl. víz, növényi olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 1-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alkalmazandó dózis természetesen az adott eset összes körülményeitől (pl. a kezelendő egyedtől stb.) függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 7-bróm-1,2-metilén-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3- dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása . A) 50 g N-metiI-N-[2-hidroxi-3-(2-kIór-benzoilamino)-propil]-anilin és 250 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A foszfor-oxi-klorid fölöslegét vákuumban a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk és a kapott maradékot 300 g jég és 300 ml víz elegyébe öntjük. A reakcióterméket 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 200 ml vízzel mossuk, majd 20%-os híg nátriumhidroxid-oldattal lúgos kémhatásig rázatjuk. A kloroformos fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (45,1 g) további tisztítás céljából éterben oldjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük. Az éter ledesztillálása után az l-metil-3- klór-6-(2-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin és l-metil-2-(klór-metil)-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin keverékét (35,8 g) kapjuk. A benzodiazocin-származék izomerizálása céljából a ciklizációs keveréket 150 ml tetraklór-etánban oldjuk és az oldatot 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után 35,2 g l-metil-2-(klórmetil)-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepint kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül felhasználhatunk. B) 50 g l-metil-2-(klór-metil)-5-(2-klór-fenil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 93 ml ecetsavban oldunk, az oldatot 150 ml 65%-os jód-hidrogénsavval elegyítjük és 4 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakció-oldatot lehűtjük és 500 g jégre öntjük. Ajég elolvadása után a reakcióterméket melilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist 10°,,-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 56 g nyers olajos nyerstermék marad vissza, amely 80% 2-(klórmetil)-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és 20% 2-(jód-metil)-5-(2-klór-fenil)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin keverékéből áll. C) 120 g, az előző bekezdés szerint előállított keveréket 900 ml metílén-kloridban oldunk, az oldathoz 58 g N-bróm-szukcinimidet adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 111 g nyerstermék marad vissza, amely kb. 80% 2- tklór-metil)-7-bórm-5-(2-klór-fenil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és 20% 2-(jód-metil-7-bróm-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin keverékéből áll. Az előző bekezdés szerint kapott nyersterméket hidrokloriddá való átalakítás céljából acetonban oldjuk és sósavgáz éteres oldatával elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és etanol-aceton elegyből többször átkristályosítjuk. 61 g 2-(klór-metil)-7- bróm-5-2-klór-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin hidrokloridot (op.: 240^243 °C) kapunk, amely 10% analóg 2-(jód-metil)-vegyületet tartalmaz. D) 42 g 7-bróm-2-(klór-metil)-5-(2-klór-fenil)- 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot 100 ml metanolban oldunk és 9,6 g nátrium 320 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 400 ml vízbe öntjük. A kristályosán kiváló 7-bróm-1,2-metilén-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Op.: 172-174 °C, kitermelés: 29,4 g. 2. példa 7-bróm-2-(metoxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3- díhidro-1,4-benzodiazepin előállítása 25 g 7-bróm-l,2-metilén-5-(2-klór-fenil)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepint 270 ml metanolban oldunk és az oldatot keverés és hűtés közben 20-30 °C-on 52 ml bór-trifiuorid-éteráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml toluollal hígítjuk. A toluolos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 31 g_ 7-bróm-2-(metoximetil)-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint éterben oldjuk és sósavgáz éteres oldatával elegyítjük. A kristályosán kiváló hidrokloridot szűrjük, majd aceton és kevés etanol elegyével háromszor felfőzzük. A cím szerinti vegyület hidrokloridja 234-236 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
