189179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1h-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin származékok előállítására
1 189 179 2 3. példa 7-bróm-2-(acetoxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-lH-2.3- dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 55 g 7-bróm-l,2-metilén-5-(2-klór-fenil)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodíazepint 450 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 180 ml ecetsavat adunk. Ezután 0 °.C-on hűtés közben lassan 110 ml bórtrifluorid-éterátot csepegtetünk be. A reakcióele- ^ gyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk; vízzel, 10%-os híg nátrium-hidroxidoldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 68 g nyers ,g 7-bróm-2-(acetoxi-metil)-5-(2-klór-feniI)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin marad vissza. A kapott nyersterméket alacsony nyomású oszlopkromatográfiás úton, kovasavgélen, 7 : 3 arányú ciklohexán/etil-acetát eluálószer alkalmazásá- 2q val tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott tiszta terméket éterből kristályosítjuk. 35 g 7-bróm-2-(acetoxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1.4- benzodiazepint kapunk. Op.: 141-143 °C. 4. példa 7-bróm-2-(hidroxi-metil)-5-(2-kIór-fenil)-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 68 g nyers 7-bróm-2-(acetoxi-metil)-5-(2-klórfenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint további tisztítás nélkül 640 ml 15%-os metanolos káliumhidroxid-oldatbn egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és éterrel J extraháljuk. Az éteres fázist a szokásos módon dolgozzuk fel. 53 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Hidrokloriddá történő átalakítás céljából a kapott nyerstermék éteres oldatát sósavgáz éteres oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyület kiváló hidrokloridját izoláljuk. Op.: 228-232 °C, kitermelés: 26,1 g. 5. példa 45 Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta 7-bróm-2-(hidroximetil)-5-(2-klór-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4--benzodiazepin-hidroklorid 25 Kukoricakeményítő 60 Tejcukor 130 Zselatin (10%-os oldat) 6 50 55 A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tej- 60 cukrot 10%-os zselatin-oldattal eldörzsöljük. A kapott pasztát aprítjuk és a keletkező granulátumot tálcán 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi további segédanyagokkal összekeverjük: Komponens Mennyiség, mgjtabletta Talkum 5 Magnézium-sztearát 5 Kukoricakeményítő 9 A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új 7-bróm-5-(2- halogén-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinszármazékok (mely képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport és R2 jelentése halogénatom) és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 2-(halogénmetil)-7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom) vagy ezek keverékét a reakciókörülmények között inert szerves oldószerben valamely erős bázissal történő kezeléssel egy (II) általános képletű 7-bróm-l,2-metilén-5-(2-halogén-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékká ciklizáljuk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott), majd a kapott (II) általános képletű vegyületet Lewis-sav jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel (mely képletben R,’ jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport) történő reagáltatással egy (la) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Rí! és R2 jelentése a fent megadott), kívánt esetben egy R,’ helyén 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű észtert (melyben R a fenti jelentésű) egy (Ib) általános képletű vegyületté hidrolizálunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R, helyén hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inert, szilárd vagy folyékony, szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük. 2 db ábra 6
