189179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1h-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin származékok előállítására
1 189 179 2 atomos alkilcsoport) -, valamely (II) általános képlett! vegyületet Lewis-sav jelenlétében egy (IV’) általános képletű alkohollal (mely képletben Rj” jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy - (la”) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,”’ jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport és R2 jelentése a fent megadott) -, a reakciókörülmények között inert szerves oldószerben Lewis-sav jelenlétében valamely (IV”) általános képletű kis szénatomszámú alifás karbonsavval (mely képletben Rj’” jelentése a fent megadott) reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (la”) általános képletű észtert egy (Ib) általános képletű vegyületté hidrolizálunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A találmányunk szerinti eljárás több szempontból is meglepő. Ismeretes ugyan, hogy aziridingyürűk alifás p-halogén-alkil-aminokból kialakíthatók. Nem volt azonban előrelátható, hogy a fenilóg amidineknek tekinthető (III) általános képletű vegyületek (amelyek tehát bázikus aminocsoporttal nem rendelkeznek, hanem elektronokban gazdag iminocsoportot tartalmaznak) 1,2-metiIén-híd képzésével a benzodiazepin-vázhoz anellált aziridinogyűrűt tartalmazó gyűrűrendszerből álló, stabil vegyületekké alakítható. Meglepő továbbá az a tény, hogy az aziridingyürű utólagos felnyitása kizárólag a kivánt helyzetben játszódik le, és a 2-helyzetben helyettesített 7-es benzodiazepin-gyúrű alakul ki. A (III) általános képletű 2-(halogén-metil)vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekhez vezető gyürűzárását célszerűen a reakciókörülmények között inert oldószerben, erős bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten - pl. 50—150 °C-on - hajthatjuk végre. Erős bázisként pl. kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy nátrium-tercier butilátot) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet, lítium-hidridet vagy kálciumhidridet stb.) alkalmazhatunk. Inert oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholok, aromás szénhidrogének (pl. toluol vagy xilol), dimetil-formamid vagy ezek elegyei jöhetnek tekintetbe. így pl. alkálifém-alkoholátok felhasználása esetében a megfelelő alkoholokban és fém-hidridek alkalmazásakor aromás szénhidrogénekben vagy dimetil-formamidban, mint reakcióközegben dolgozhatunk. A (II) általános képletű vegyületek aziridingyűrűjét valamely (IV’) általános képletű kis szénatomszámú alkohollal (azaz metanollal, etanollal, n-propanollal vagy izopropanollal) vagy (IV”) általános képletű savval (előnyösen ecetsavval vagy propionsavval) Lewis-sav és oldószer jelenlétében történő reagáltatással nyithatjuk fel. Kis szénatomszámú alkoholokkal történő gyűrűnyitás esetén az alkohol az oldószer szerepét is betöltheti. A reakcióelegyhez kívánt esetben a reakciókörülmények között inert további oldószereket is adhatunk (pl. halogénezett szénhidrogéneket, mint pl. metilénkloridot; aromás szénhidrogéneket, pl. toluolt vagy xilolt; vagy alifás vagy aromás étereket, pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt). A kis szénatomszámú karbonsavakkal történő gyűrűfelnyitást célszerűen egy fent említett inert oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Lewis-savként előnyösen bór-halogenideket (pl. bór-trifluoridot) alkalmazhatunk. A reakciót 0-30 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületek és kis szénatomszámú alifás karbonsavak reakciójakor kapott (la”) általános képletű észtereket önmagában ismert módon hidrolizálhatjuk. Az észterek hidrolízisét célszerűen alkálikus kezeléssel hajtjuk végre. A lúgos hidrolízist pl. szervetlen bázisokkal (pl. alkálifém-hidroxidökkal vagy -karbonátokkal, mint pl. nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal) végezhetjük el. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Kívánt esetben vízzel elegyedő szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkoholokat, mint pl. metanolt vagy etanolt) adhatunk a reakcíóelegyhez. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon izolálhatjuk a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk illetve savaddíciós sóiból felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóinak képzéséhez szervetlen savakat (pl. sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. maleinsavat, fumársavat, ecetsavat, benzoesavat, metán-szulfonsavat, ciklohexilamin-szulfonsavat, tejsavat, borkősavat vagy fenil-ecetsavat stb.) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és X’ jelentése klór- vagy brőmatom) önmagában ismert módon jód-hidrogénnel demetilezünk és a kapott (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és X jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon brómozzuk. Az (V) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon - pl. a 2 221 558 és 2 353 187 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban vagy a 2 520 937 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal - a megfelelő N1-fenil-N1-metil-N2-(2-halogén-benzoil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokból kiindulva egy foszfor-oxi-halogeniddel, előnyösen foszfor-oxi-kloriddal, történő kezeléssel, majd a képződő ciklizációs elegy izomerizálásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek demetilezését jód-hidrogén-sawal önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót célszerűen tömény jódhidrogénsawal, adott esetben inert oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú karbonsavban, mint pl. ecetsavban) 50-100 °C-on hajtjuk végre. A reakció során az oldalláncban levő halogén részben jódra cserélődik le és így a (VI) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik. A kapott keveréket azonban a további reakciókhoz szétválasztás nélkül fehasználhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
