189179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1h-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin származékok előállítására
1 189 179 2 Az állatokat két ízben 60-60 mp-ig a forgó rú^ra helyezzük. Azokat az állatokat, amelyek összesen 110 mp-ig nem képesek a forgó rúdon megmaradni, izomkoordinációjukban megzavartnak tekintjük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely az 5 állatok 50%-ánál a fenti zavart előidézi. 4) Izomrelaxáns hatás meghatározása a „de la Traction’’ teszttel egéren [Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)]. A teszt során meghatározzuk a teszt-vegyületnek 10 az izomtónusra kifejtett hatását. A teszt-vegyületet egereknek orálisan adjuk be. Az egereket 120 perc múlva elülső talpukkal vízszintesen kifeszített vékony huzalra akasztjuk fel. EDS0 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására az állatok fele 15 5 mp-en belül hátsó talpával nem érinti a huzalt. A teszt-eredményeket az 1. Táblázatban foglaljuk össze. A 2-4. oszlopban a teszt-vegyület ED50 értékének a Diazepam ED50 értékével képezett hányadosát, azaz a teszt-vegyület hatásos dózisának a Diazepam 1-nek vett hatásos dózisához viszonyított nagyságát tüntetjük fel. Az 5. és 6. oszlopban az izomkoordinációt, illetve izomtónust befolyásoló dózis és az anxiolitikusan hatásos dózis hányadosát tüntetjük fel. A hányadosokból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek esetében a negatív muszkulotrop tulajdonságok kifejtéséhez szükséges dózisok sokkal nagyobbak az anxiolitikus-antiagresszív hatások kifejtéséhez szükséges dózisnál, és a két fenti hatásos dózis közötti különbség sokkal nagyobb, mint az analóg ismert 1-metil-vegyületeknél. Teszt-vegyületekként az (A) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk. R és ORj jelentését az I. Táblázatban tüntetjük fel. I. Táblázat (A) általános képletű teszt-vegyülét 1 Akut toxicitás LDjo mg/kg egér 2 Elkülönítéssel előidézett agresszió gátlása* 3 Izomkoordináció zavarása forgórudas tesztnél* 4 Izomtónus 5 6 zavarása „de 3/2 hányados 4/2 hányados la Traction” tesztnél* 2. példa szerinti vegyület or,=och3 R=H 1330 0,59 3,17 32,0 5,38 54,2 Összehasonlító l-CHj analóg or,=och3 r=ch3 > 1470 1,17 1,30 8,63 U1 7,38 4. példa szerinti vegyület OR,=OH R=H 1370 0,26 2,23 42,6 8,60 164 összehasonlító 1-CH3 analóg OR,=OH R=ch3 > 1470 0,65 0,87 25,2 1,3 38,8 Diazepam 850 1 1 1 1 1 * ED50 mg/kg teszt-vegyület / ED50 mg/kg Diazepam Azt találtuk továbbá, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható, a gyűrűrendszer 1-helyzetében szabad —NH— csoportot tartalmazó új vegyületek - a mind ez ideig ismert farmakológiailag hatásos aktív benzodiazepinekkel ellentétben -, adott esetben a jelenlevő aciloxi- vagy alkoxi-oldalláncból a hidroxilcsoport felszabadítása után, további metabolizmus lejátszódása nélkül glükuronsavval konjugálva közvetlenül kiürülhetnek. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű új vegyületeknek a szervezetbe jutása sokkal kevésbé terheli az anyagcserét és különösen a májenzimeket, mint a szervezetből való kiürülés előtt még metabolizálandó ismert benzodiazepinek. Ez különösen hosszabb időn át végzett kezelések esetében jelentős, így pszichikailag beteg egyének kezelése során igen kedve- í ző. Az (I) általános képletű vegyületek könnyű kiürülése miatt a hosszabb időn át tartó kezelések 50 esetében is kizárt a kumuláció veszélye. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képle! tű 2-(halogén-metil)-7-bróm:5-(2-halogén-fenil)- 551 lH-2,3-jíihidro-l,4-benzodiazepin-származékot • (mely képletben R2 jelentése a fent megadott, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) vagy ezek keverékét a reakciókörülmények között inert szerves oldószerben valamely erős bázissal egy (II) álta- 60jlános képletű 7-bróm-l,2-metilén-5-(2-halogénfenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-szárma. zékká ciklizálunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott), majd - (la’) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 je- 65 lentése a fent megadott és R,” jelentése 1-3 szén3
