189177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-indol-4-metanol-származékok előállítására
1 189 177 2 létén tartjuk 1 óra hosszat, ezt követően vizet adunk az elegyhez és éterrel extraháljuk; szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként kloroformaceton-trietilamin 6:3:1 arányú elegyét alkalmazva. 8 g cím szerinti vegyületet kapunk. B. lépés: a-[[(l-propil)-amino]-metil]-lH-indol-4- metanol oxálsavas sója Az A. lépésben kapott anyagot 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 1 mólekvivalens mennyiségű alumínium-lítium-hidridet adum, hozzá, majd az elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk. 20% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt, majd vizet adunk az elegyhez, ezután szűrjük, a szürletet etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk; a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 7 : 3 arányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket izopropanolban feloldjuk visszafolyató hűtő és forralás alkalmazása közben, ezután mólekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk hozzá, majd az elegyet betöményítjük, lehűtjük, a keletkező kristályokat elkülönítjük. A kapott anyagot etanol és metanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 202 °C. 11. példa a[[Di( 1 -propil)-amino]-metil]-1 H-indol-4-metanol semleges fumarát sója 10,6 g, 1. példa szerint kapott bázist 200 ml metanollal, 8,8 ml propionaldehiddel és 3 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel elegyítünk, majd az elegyet rázás közben 40 °C hőmérsékleten hidrogénezzük: a hidrogénfelvétel megszűnte után az elegyet leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz ciklohexán-kloroform-trietilamin 6:3:1 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot izopropiléterből átkristályosítva 9,1 g cím szerinti bázishoz jutunk. Op.: 78 °C. 4,3 g fenti terméket 100 ml izopropanolban viszszafolyató hütő alkalmazásával forralás közben oldunk, majd az oldathoz 1,9 g fumársavat adunk. Az oldatot lehűtjük, a keletkező sót elkülönítjük, szárítjuk, majd izopropanol és metanol 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 3,8 g cím szerinti sót kapunk. Op.: 174 °C. Analízis: C18H26N203 képletre; mólsúly: 318,419 c% H% N% Számított: 67,90 8,23 8,80 talált: 67,9 8,3 8,6 A fenti példák szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 12. példa a-[[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino]-metil]-1H- indol-4-metanol-oxálsavas só. Op.: 192 °C. 13. példa a-[[(Ciklopropil-metil)-amino]-metil]-lH-indol-4-metanol-oxálsavas só. Op.: 185 °C. 14. példa a-[[(Fenoxi-etil)-amino]-metil]-lH-indol-4-metanol-oxálsavas só. Op.: 197 °C. Kiszerelési példák Tablette előállítás: a-[[( 1 -metil-etil)-amino]-metil]-1 H-indol-4-metanol semleges oxálsavas só 10 mg segédanyagok ad 100 mg Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot használunk. Tabletta előállítása-a-(metil-amino)-metil-1 H-indol-4-metanol 20 mg segédanyagok ad 100 mg Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot használunk. Farmakológiai vizsgálatok A) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A vérnyomáscsökkentő hatást WISTAR törzshöz tartozó, mintegy 300 g súlyú hím patkányokon vizsgáljuk, nembutallal (50mg/kg i. v.)érzéstelenítjük az állatokat. A vizsgálati anyagot intravénásán a nyaki vénába adjuk be. Az artériás vérnyomást a nyaki verőérben mérjük a vizsgálati anyag beadása előtt és után. A 2. táblázatban soroljuk fel a találmány szerinti vizsgált vegyületek beadása után mért nyomásváltozás értékeket. Az artériákban mért értékeket a kezdeti artériás nyomás értékéhez viszonyítva, %ban adjuk meg. 2. táblázat Artériás vérnyomás változása %-ban Vizsgált vegyületek l perccel 5 perccel 10 perccel 30 perccel példa szám Dózis mg/kg a beadás a beadás a beadás a beadás szerint után után után után azonosítva 2. 1-41-38-29-20 0,1-36-28-30-27 3. 0,1 + 19-4-5-9 5. 1-20- 19-17- 14 0,1-24-28-26-22 7. 10-59-56-50-35 8. 10-38-21-21- 15 1-9-8-6- 10 9. 10-48-44-37-33 1- 13- 11-4-3 10. 1-22-33-33-30 0,1- 11-12-12-13 B) Magas vérnyomás elleni hatás meghatározása A cím szerinti hatás vizsgálatát OKAMOTO törzshöz tartozó, 20 hetes, 300-320 g súlyú him patkányokon vizsgáljuk; a patkányok spontán magas vérnyomást mutatnak. A vizsgálati vegyületeket orálisan adjuk be 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
