189177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-indol-4-metanol-származékok előállítására
1 189 177 2 órával a katéternek a nyaki verőérbe való behelyezése után. Az artériás nyomást az állatok farkán mérjük, pneumatikus karmantyú és egy piezoelektromos nyomásmérő segítségével. A vérnyomást mérjük 1 és 4 órával a vizsgálati anyag beadása előtt, majd 24 órával a vizsgálati anyag beadása után. A 3. táblázat tünteti fel a mért artériás nyomás értékek változását a vizsgálati vegyületek beadása után, a feltüntetett értékek a kiindulási kontroll nyomásértékéhez viszonyítva %-ban vannak megadva. 3. táblázat Az artériás vérnyomás változása %-ban Példaszám szerinti vegyület Dózis mg/kg 1 órával a beadás után 4 órával a beadás után 24 órával a beadás után 2. 1-22-21-5 5. 1-27-24-17 C) Fekélyellenes hatás vizsgálata A vizsgálatot SHÀY és társai által a Gastroenterology, 5, 43 (1945) irodalmi helyen leírtak szerint végezzük. A Shay-féle módszer lényege, hogy a vizsgálati patkányok gyomrában fekélyt idéznek elő a pylorus lekötése révén. Az állatokat éterrel érzéstelenítjük; az állatokon mintegy 1 cm-es hosszanti bevágást eszközlünk a szegycsont alatt: a glanduláris részt és a duodénumot felnyitjuk, majd a pylorus alatt néhány mm-re azt elkötjük. Az izomzatút érintetlenül hagyjuk, a bőrt két csipesszel összefogjuk. Az állatoknak ezután orálisan beadjuk a vizsgálati anyagot: 0,5 ml/100 g térfogatban; az állatokat táplálék és víz nélkül hagyjuk, majd a kezelés után 16 órával a nyaki verőér megnyitásával az állatokat elvéreztetjük. A gyomor eltávolítása előtt kötést helyezünk a cardia felé. A gyomorban lévő folyadékot összegyűjtjük és pH-ját megmérjük. Ezt követően a gyomrot felnyitjuk, a nagygörbület mentén, fiziológiás szérummal átöblítjük, majd mm-papírra kiterítjük, és nagyítóval vizsgáljuk. A fekély nagyságát makroszkóposán értékeljük, 0-4 értékkel jelöljük. Minden egyes patkánycsoport számára megadjuk a fekélyképződés intenzitását és megállapítjuk a védőhatás értékét a kontrollcsoporthoz viszonyítva. A gyomornedv pH-értékét megállapítjuk mind a kezelt, mind a kontrollállatoknál. A vizsgálati eredményeket a 4-es táblázat foglalja össze. 4. táblázat Vizsgálati vegyület példa száma Dózis mg/kg Gyomorfolyadék pH-ja kezelt kontroll állatok állatok Fekély elleni védöhatás %-ban 5. 2 2,6 2 90% 0,4 2,5 2,2 60% 0,08 2,6 2,2 66% 10. 5 2,9 3,0 63% 1 3,2 3,3 48% D) Akut toxicitás vizsgálata A különféle vegyületek LD0: letális dózis értékét orális beadás után egereken állapítjuk meg. LD0 azt a maximális dózist jelöli, amely 8 napon belül nem idézi elő az állatok pusztulását. A kapott eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. Példa szám szerinti vegyületek LD0 mg/kg-ban 1. > 1000 2. 200 3. 600 5. 200 6. >400 7. 80 8. 100 9. 80 10. 100 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű amirço-metillH-indol-4-metanol származékok és e vegyületek sóinak előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, F ! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, adott esetben di(l-4 szénatomos)-alkil-oxi-fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, a szaggatott vonal jelentése adott esetben a szénatomok közötti vegyérték kötés, azzal jellemezve, hogy a) R, és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó, az (I) általános képlet alá tartozó (IA) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű indol-származékot, amelyben R jelentése a tárgyi körben megadott, trimetil-szilil-cianiddal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - redukáljuk, vagy i b) R, és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó, az (I) általános képlet alá tartozó (I’A) általános képletű vegyület előállítására - R’ jelentése *'enil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport - 4-klór-indolt egy (VA) általános képletű halogeniddel reagáltatunk - R’ jelentése a b) eljárás tárgyi körében megidott, Hal jelentése halogénatom - majd a kapott (VI) általános képletű indol-származékot - a kép-, letben R’ jelentése a fenti, magnézium-származékká alakítjuk, majd acetilezőszerrel kezeljük, a kapott (VII) általános képletű vegyületet - R’ jelentése a fenti - oximszármazékká alakítjuk és redukáljuk,- majd kívánt esetben az (I) általános képlet alá tartozó (IB) és (IB’) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben Ra és Rp jelentése a szomszédos szénatommal együtt a hidrogénatom és metilcsoport kivételével R, jelentésével azonos, valamely (IA) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű karbonilszármazékkal - a (IV) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
