189177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-indol-4-metanol-származékok előállítására
1 189 177 2 vagy 2-piridíl-tiolacetátot, célszerűen ecetsavanhidridet használunk. Előnyös alacsony hőmérsékleten: -20 és -40 °C között dolgozni, célszerűen a magnéziumszármazékot adjuk az acetilező reagenshez, oldószerként tetrahidrofuránt használva. A (VII) általános képletű vegyületből kiinduló oximképzést lúgos közeggel végezzük; célszerűen erre a célra tercier butil-nitrit, kálium-terc-butilát és terc-butanol elegyét használjuk; oldószerként tetrahidrofurán szerepelhet. A műveletet 0 °C hőmérsékleten, előnyösen 0 és 5 °C között Végezzük. Minthogy az oximvegyület nem stabil, célszerűen e vegyület redukcióját in situ képződése után azonnal elvégezni. A redukciót 2 műveleti lépésben is végrehajtjuk, először az oxim-csoportot redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként előnyösen palládiumot használva; majd a ketocsoportot redukáljuk nátrium-bór-hidriddel. A műveletet előnyösen egylépésben végezzük alumíníum-lítiumhidriddel redukálva. Az (1) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek; a vegyületekből sóképzéssel addiciós sókat állíthatunk elő; erre a célra valamely szervetlen vagy szerves savat használunk sztöchimetrikus arányban. A sókat előállíthatjuk anélkül is, hogy a megfelelő bázisokat elkülönítenénk. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiái tulajdonságot mutatnak; e vegyületek igen jó vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek; némelyik vegyület fekélyellenes hatást is mutat. E tulajdonságokkal a kísérleti részben foglalkozunk. A kedvező farmakológiai tulajdonságok figyelembevételével a találmány szetinti vegyületeket és ezek sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények között elsősorban azok kedvező hatásúak, amelyek hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületel vagy ezek sóit tartalmazzák, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, I -3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, továbbá R, és R2 együttes jelentése hidrogénalom, 1 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú adott esetben szubsztituált alkilcsoport. Az előnyös hatású vegyületek közül megemlítjük azokat, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenil vagy fenoxicsoporttal van szubsztituálva; továbbá a képletben a szaggatott vonal jelentése egy, a szénatomok közötti vegyértékkötés. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az alábbiak: -u-(amino-metil)-lH-indol-4-metanol, -u-[[(l-metil-etil)-amino]-metil]-l H-indol-4-metanol, -u-(metil-amino)-metil-lH-indol-4-metanol,-a-[[(l-propii)-amino]-metil]-lH-indol-4-metanol. A találmány szerinti vegyületekre hatóanyagként alkalmazott készítmények eredményesen használhatók a magas vérnyomás kezelésére, a diabetikus eredetű és az elhízásból adódó magas vérnyomás, továbbá az artérióklerózisban szenvedő idős személyek magas vérnyomásának kezelésére. A találmány szerinti készítményeket különféle eredetű fékéi) ek kezelésére is használhatjuk. A betegeknek beadott dózis értéke függ a fölhasznált vegyülettől a kezelt személy állapotától és a betegség jellegétől; a napi dózis értéke általában 5-500 mg között van orális beadás esetén, ha az 1. példa szerinti vegyület kerül alkalmazásra. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddiciós sói orálisan és parenterálisan beadható gyógyászati készítménnyé alakíthatók megfelelő ismert segédanyagok segítségével. Hordozóanyagként szilárd vagy folyékony anyagokat használhatunk. \ gyógyászati készítményeket szilárd vagy folyékony formában állítjuk elő, igy például tabletta, drazsé, kapszula, zselatinkapszula, kúp, granula, injekciós készítmény formájában. E készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyaghoz segédanyagot, így például talkumot, gumiarabikunrnt, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, k; kaóvajat, vizes vagy nem vizes hordozóanyagot, zsíranyagot, állati vagy növényi eredetű zsírokat, paraífinszármazékokat, glikolokat, nedvesítőszereket, diszpergáló vagy emulgeáló szereket, konzervalószereket adhatunk. A találmány tárgyához tartozik a (III) általános képletű vegyületek előállítása is. A képletben R jelentése a fentiekbe leírttal azonos. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely 4-formil-índolt egy (Va) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, a képletben Hal és R' jelentése a fentiekben megadottal azonos, a művelethez használhatunk fázis-transzfer katalizátort [Bosco és társai Synthesis: 2, 124 (1976)]. A műveletet nátrium-hidroxid, benzol és valamely 1 vaterner ammóniumsó így például tetrabutilammónium-klorid vagy tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfát jelenlétében végezzük. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléljük. /. példa a-(Amino-metil)-lH-indol-4-metanol-fumarát Közömbös gázatmoszférában 1 ml trimetil-szililcianidot 30 percig i g 4-formil-indollal reagáltatunk: a művelethez katalitikus mennyiségű cinkjodidot használunk; a cianid feleslegét csökkentett nyomás alatt elkülönítjük, majd 350 mg alumínium-lítium-hídridnek tetrahidrofuránnal készüli elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük; a hidrid feleslegét híg, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát-metanol-ammónia 92: 5 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,8 g olajos terméket kapunk. Fumarátsó képzése. 5,5 g fentiek szerint előállított bázist 200 ml izopropanolban oldunk, majd 3,6 g fumársavat adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 15 percig forraljuk, majd 100 ml-re betöményít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
