189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 etil)-2-karbapenem-3-karbonsávval (9. vegyület) kezelve az ED50 érték 0,05 illetve 1,7 mg/kg-nak adódott. Szakemberek előtt jól ismert, hogy az alacsony minimális inhibitorkoncentrációjú - ezért kemoterápiás szempontból kilátásos - vegyületek in vivo alkalmazva gyakran nem mutatnak antibakteriális aktivitást. A fenti jelenségnek több oka lehet, többek között a vegyületek kémiai vagy fiziológiai stabilitásának hiánya, rossz felszívódás vagy szérumkötődés. A találmány szerinti eljárással előállí’ tott vegyületek nem rendelkeznek a fenti hátrányokkal, mivel in vívó aktivitásuk jelentős. A fenti megállapítás különösen azokra az (I) általános képletű vegyületekre érvényes, amelyek képletében Y (e) általános képletű csoportot, még előnyösebben acetimidoilcsoportot jelent, így a fenti (I) általános képletű vegyületek különösen fontosak a gyakorlati felhasználás szempontjából. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát megfelelő stabilitással rendelkeznek, így terápiás célra alkalmazható!, ezenkívül melegvérű állatokban alacsony toxicitást mutatnak. A 9. vegyület intravénásán adott 2 g/kg dózisától sem pusztult el egyetlen állat sem, pedig ez a dózis több nagyságrenddel meghaladja a terápiás dózist. - • A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális alkalmazásra készülhetnek a humán- vagy állatgyógyászati célra. A gyógyszerkészítményeket a hagyományos gyógyszerkikészítési módszerekkel állíthatjuk elő. Orális alkalmazásra tablettákat, granulákat, kapszulákat, porokat vagy szirupokat készíthetünk, parenterálisan intramuszkuláris vagy előnyösebben intravénás .injekcióoldat formájában alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet előnyösen parenterális készítmény formájában, különösen előnyösen intravénás injekció alakjában alkalmazzuk. Az alkalmazott dózis a kezelt egyed korától, testsúlyától, állapotától, valamint az alkalmazás módjától és gyakoriságától függ. Felnőttek napi dózisa általában 200-3000 mg, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban adhatunk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani: 1. példa p-Nitro-benzil- (5R, 6S)-6-[ l-( R)-hidroxi-etil]-2-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio ) -2-karbapenem-3~, karbaxilát (15. vegyület) 2,24 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 1,35 ml diizopropil-etil-amint és 1,58 ml difenil-foszforil-kloridot adunk, jeges hűtés mellett, nitrogéngáz-atmoszférában. Äz elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,23 ml diizopropil-etil-amint és 2,00 g N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-3-merkapto-pirrolidint adunk hozzá. A kapott elegyet további 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,54 g cím szerinti nyersterméket kapunk. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd újra telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva további 0,94 g kívánt terméket kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk. így újabb 27 mg kívánt terméket kapunk. Az összes hozam 89%. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v max (cm-'): 3560, 3560, 1780, 1705; NMR-spektrum (CDC13) 8 (ppm): 1,35 (3H, dublett, J = 6,0 Hz), 1,8-2,9 (3H, multiplett), 3,1-4,6 (10H, multiplett), 5,23 (2H, szingulett), 5,23, 5,50 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz), 7,53, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,65, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). 2. példa (5R, 6S) -6-[ 1-(R)-Hidroxi-etil]-2- (pirrolidin-3-iltio)-2-karbapenem-3-karbonsav (2. vegyület) 2 literes lombikba 1,0 g platinát és 80 ml vizet mérünk, és hidrogén-atmoszférában 15 percen át rázzuk. A vizet dekantálva leöntjük. A maradékhoz 5,0 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3- il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot adunk és 400 ml tetrahidrofuránban rázás közben oldjuk. Ezután 400 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatot (pH 7,0) adunk az oldathoz és az egész elegyet 1,5 órán át hidrogén-atmoszférában erőteljesen rázzuk, majd a katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt kidesztilláljuk a szűrletből, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk és a kapott vizes fázist vákuumban bepárolva koncentráljuk. A maradékot Diaion HP-20AG-val töltött oszlopon (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.)kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat%-os vizes acetont használunk. 1,8 g (74% hozam) kivánt terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-'): 3400, 1770, 1590; Ultraibolya abszorpciós spektrum (HzO) imax (nm) (e): 298 (7290); NMR-spektrum (D20) 8 (ppm): 1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz), 1.8- 2,2 (1H, multiplett), 2.3- 2,7 (1H, multiplett), 3,19 (2H, dublett, J = 9,5 Hz), 3.3- 3,8 (5H, multiplett), 3.9- 4,4 (3H, multiplett). i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
