189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására

1

2

189 171

3. példa

p-Nitro-benzil- (5R-6S ) -6-[ l-( R)-hidroxi-etil]-2- ( I-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-azetidin-3-il-tio) -2- karbapenem-3-karboxilát f(53)képletű vegyidet]

5

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 56 pl diizopropil-etil-amint, 38 pl difenil-fószforilkloridot és 51 mg N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-3- 10 merkapto-azetidint használunk. 81 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmai (cm-1):

3450, 1780, 1730; 15

NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) 8 (ppm):

1,22 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

3,0-4,8 (11H, multiplett),

5,28 (2H, szingulett), 2n

5,35, 5,58 (2H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz),

7,68, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz),

7,81, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).

4. példa (5R,

6S ) -2-( Azetidin-3-il-tio ) -6-[ l-( R)-hidroxi-etil]- 2-karbapenem-3-karbonsav (1. vegyidet)

25

30

A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 20 mg platina-oxidot, 81 mg p-nitro-benzil(5R, 6S)-6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-( 1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-azetidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3- karboxilátot, 4 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatot (pH . 7,0), 6 ml vizet és 10 ml tetrahidrofuránt haszná- 5 lünk. 17 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):

3400, 1760, 1605;

NMR-spektrum (D20) 8 (ppm):

1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,04 (2H, dublett, J = 10,0 Hz),

3,38 (1H, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz),

3,7-5,1 (7H, multiplett).

40

5. példa

p-Nitro-benzil- (5R,

6S)-6-[ l-( R)-hidroxi-etiÍ]-2-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-piperidin-4-il-tio ) -2-karbapenem-3- karboxilát [ f54) képletű vegyidet]

45

50

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 30 mg p-nitro-benzil-(5R,6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 34 pl diizopropil-etil-amint, 19 pl difenil-foszforil- b. kloridot és 84 mg N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-4- merkapto-piperidint használunk. 45 mg cím szerinti terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmai (cm-1): 60

3450, 1780, 1710;

NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) 8 (ppm):

1,23 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,5-4,5 (15H, multiplet)),

5,25 (2H, szingulett),

5,26, 5,51 (2H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz), 7,63, 8,22 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz),

7,76, 8,22 (4H, A2B2) J = 8,5 Hz).

6. példa (5R,

6S) -6-[ 1-(R) -Hidroxi-etil]-2- (piperidin-4ril- tio)- 2-karbapenem-3-karbonsav (4. vegyidet)

A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 42 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-piperidin-4- il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk, 9 mg cím szerinti terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):

3430, 1765, 1595;

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) Xmax (nm) (e): 299 (7450);

NMR-spektrum (D20) 8 (ppm):

1,29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

1,7-2,4 (4H, multiplett),

2,9-3,6 (7H, multiple«),

4,0-4,4 (3H, multiple«).

7. példa (5R,

6S)-2-( l-Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-[ 1- ( R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (27. vegyidet)

80 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 12 ml foszfát-pufferoldatban (pH 7,1) oldunk, majd a kapott oldat pH-ját 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, jeges hűtés közben. Ezután 129 mg metil-formimidát-hidrogénkloridot adunk az oldathoz, és a kapott oldat pH-ját nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával újra pH 8,5-re állítjuk. Az elegyet jeges hűtés mellett 10 percen keresztül keverjük, majd az oldat pH-ját 1 n hidrogénklorid-oldattal 7,0-re állítjuk. Az oldatot Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatogragáljuk, 5 térfogat%-os vizes acetonnal eluáljuk. 64 mg cím szerinti terméket kapunk.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) A,mas (nm) (e): 297 (7920):

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmai (cm1-):

3400, 1765, 1590;

NMR-spektrum (D20) 8 (ppm):

1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),-1,8-2,8 (2H, multiplett),

3,21-(2H, dublett-szerű, J = 9,0 Hz),

3,45 (1H, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0),

3,3-4,4 (7H, multiplett),

8,00 (1H, szingulett).

65

9