189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 nált módszerekkel - a fenti védőcsoportok eltávplításával egyidőben, vagy azoktól függetlenül - eltávolíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületekkel rokon l-etil-3-merkapto-pirrolidin ismert, míg az (V) általános képletű vegyületek újak, és például a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással előállíthatok. A 2. reakcióvázlatban szereplő képletekben X, Y’ és (b) általános képletű csoport jelentése az előzőek szerinti és R13 valamely kilépő csoportot - például halogénatomot, alkil-szulfonil-oxi-, trihalogénalkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot - jelent és R14 jelentése alkil-, aralkil- vagy arilcsoport. A (IX) általános képletű vegyületben az aliciklusos aminocsoportot Y’ csoporttal helyettesítve (X) általános képletű vegyületet kapunk, majd a (X) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját az R13 kilépő csoportra cserélve (XI) általános képletü vegyülethez jutunk, a reakciót a fenti reakciótípusnál ismert körülmények között hajtjuk végre. A (XIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű tiokarbonsavval - amelynek képletében R14 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inert oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként minden, a reakció szempontjából inert oldószer megfelel, például étereket - így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt -, észtereket - így etil-acetátot -, amidokat - így N,N- dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot -, aromás szénhidrogéneket - így benzolt vagy toluolt -, dimetil-szulfoxidot vagy nitro-metánt használhatunk. Természetesen két vagy több fenti oldószer elegyét is használhatjuk, nemcsak az egyes oldószereket. A használt bázisok szerves vagy szervetlen bázisok lehetnek, például nátrium-hidrid, lítium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátriumkarbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, trietil-amin vagy diaza-biciklononén. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és 100 °C között változhat, a reakcióidő néhány perc-100 óra lehet. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk, vagy szolvolizáljuk, a kívánt (V) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját kapva. A reakciót előnyösen inert oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például poláros oldószereket - így vizet, metanolt vagy etanolt -, vízzel elegyedő oldószereket - így dioxánt vagy tetrahidrofuránt-, és a fenti két vagy több oldószer elegyét használhatjuk. A bázisok szerves vagy szervetlen bázisok - például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, lítium-metilát, lítium-etilát, nátriumkarbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát - lehetnek. A reakcióhőmérséklet előnyösen viszonylag alacsony, - 10 és 100 °C között változhat. A reakcióidő rendesen néhány perc-10 óra lehet. A reakció befejeződése után az (V) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel választhatjuk el. A kálium- vagy nátriumsó formájában kapott vegyületeket egyszerűen úgy választjuk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk az elegyből. Ha a vegyületeket tiol-formáSán állítottuk elő, a reakcióelegyhez savat - például hidrogén-kloridot vagy ecetsavat és egy vízzel nem elegyedő oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolítva a kívánt vegyületet kapjuk. Kívánt esetben a vegyületet például átkristályosítással, átcsa pással vagy kromatográfiás módszerrel tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egy része kiemelkedő antibakteriális hatású, míg mások, noha önmagukban is mutatnak csekély antibakteriális hatást, inkább más, hatásosabb vegyületek előállításának köztitermékeként használhatók. Az antibakteriális hatású vegyületek számos patogén Gram-pozitív (például Staphilococcus aureus) és Gram-negatív (például Escherichia coli, Schigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Enterobachter cloacae, Salmonella enteritidis és Pseudomonas aeroginosa) baktérium ellen hatásosak, így a fenti mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatását a következő táblázatban mutatjuk be. A vegyületeket az előző felsorolásban szereplő sorszám alapján azonosíthatjuk, az antibakteriális hatást a minimális inhibitorkcncentrációval (MIC) jellemezzük, pg/ml-ben kifejezve. MIC (pg/ml) . Mikroorganizmus Vegyület sorszáma • . 2. 9. 36. mlc,n Staphylococcus aureus 209 P 0,01 0,01 0,01 0,01 Staphylococcus aureus 56 0,01 0,01 0,01 0,01 Escherichia coli NIHJ 0,02 0,05 0,05 0,1 Escherichia coli 609 0,02 0,05 0,05 0,1 Shigella flexneri 2a 0,01 0,02 0,05 0,1 Pseudomonas aeruginosa 1,5 6,2 6,2 6,2 Klebsiella pneumoniæ 806 0,02 0,05 0,05 0,1 Klebsiella pneumoni 846 0,01 0,02 0,02 0,1 Proteus vulgaris 1,5 1,5 1,5 3,1 Salmonella enteritidis G. 0,05 0,05 0,05 0,2 Serratia marcescens 0,05 0,1 0,1 _ Enterobacter cloacae 0,4 0,4 0,8-A fenti táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro hatása összemérhető az ismert tienamicin hatásával, vagy jobb annál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban a szervezetben nagyobb stabilitást mutatnak, mint a tienamicin, így az in vivo tesztekben még jobban megmutatkozik a nagyobb antibakteriális hatás. A 17 991 számú európai szabadalmi leírásban szereplő leghatásosabb származék az N-formimidoil-tienamicin volt, úgy találtuk, hogy a fentebb említett (I) általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus vulgaris, Serratia marcescens és Pleudomonas aeruginosa elleni in vivo hatása meghaladja az ismert legjobb tienamicin-származék hatását. Staphylococcus aureussal vagy Escherichia colival fertőzött egereket 2-( 1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
