189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 A találmány tárgya eljárás új karbapenemszármazékok, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A penicillinek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt széles körben használt, jól ismert antibiotikumok, melyek közös jellemzője az (A) képlettel leírt p-laktám szerkezet, más néven „penam” váz. Noha a penicillinek már régóta ismert, nagy jelentőségű gyógyszerek, az új, és gyakran penicillinrezisztens patogén baktériumtörzsek megjelenése miatt szükséges új típusú antibiotikumokat keresni. Az új típusú antibiotikumok közé sorolhatók a karbapenem-szerkezetű vegyületek is, amelyekben a kénatom helyett szénatom található a penam-váz 1-helyzetében, és a 2- és 3-helyzetű szénatom kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz. A fenti karbapeném-szerkezetet a (B) képlettel jellemezhetjük. A félszintetikus penicillinek nevezéktanában a fenti penam és karbapenem elnevezést a szakemberek az egész világon elfogadták és használják. A vegyületek számozása az (A) illetve (B) képleten látható. A karbapenemszármazékok között legismertebb a (C) képlettel jelölt tienamicin nevű vegyület. A tienamicin jelentős antibakteriális hatású, széles spektrumú antibiotikum, azonban az emberi testben mutatott kémiai stabilitása csekély, ezért gya-j korlati felhasználása korlátozott. Számos kísérlet irányult a fenti vegyület kémiai stabilitásának növelésére, az antibakteriális aktivitás megtartása mellett. A kémiai stabilitás növelését célozzák a tienamicin 2-helyzetében heterociklil-tio-csoport helyettesítést tartalmazó vegyületek. A fenti vegyületcsoportot a 1627 és 17 992 számú európai szabadalmi leírásban ismertették, míg a vegyületek előállítását a 38 869 és 40 408 számú európai szabadalmi leírásokban, valamint a 156 281/81 számú japán közrébocsátási iratban tették a köz számára hozzáférhetővé. Találmányunk tárgya a 17 992 számú európai szabadalmi leírásban szereplő vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületek előállítása, amelyek antibakteriális hatása, különösen az in vivo mutatott hatás sokkal erősebb mint a fenti irodalmi helyen leírt vegyületeké. Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű karbapenemszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkaniolcsoporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport, amely képletben a (b) általános képletű molekularész jelentése (i) 4-6 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom^ 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi(1-4 széjnatomos)-alkil- vagy ciano-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, Y jelentése (i) esetben hidrogénatom, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport - az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport, (ii) esetben hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport. , A találmány további tárgya eljárás a hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R7 jelentése azonos az R1 jelentésére előzőekben megadottakkal, R8 védett karboxilcsoportot jelent és R10 alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoportot jelent - valamely (III) általános képletű merkaptánnal - amelynek képletében R11 jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelyben a (b) általános képletű, védett nitrogénatomot tartalmazó molekularészjelentése azonos az előzőekben megadottal - reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületből - amelynek képletében R7, R8 és Rn jelentése a fentiek szerinti - adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapva, amelyek képletében Y hidrogénatomot jelent, és kívánt esetben a hidrogénatomot valamely, Y jelentésére az előzőekben megadott egyéb szubsztituensre cseréljük; vagy b) abban az esetben, ha Y p-nitro-benzil-oxikarbonil-csoportot, vagy egy (e) általános képletű csoportot jelent, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében X és (b) jelentése a fenti és Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot vagy valamely (f) általános képletű csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése az előzőek szerinti és R6 jelentése valamely, az R6 jelentésére megadott csoport, vagy valamely nitrogénatomot védő csoport - reagáltatunk, és a kapott vegyületből a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az R1 jelentésére megadott hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport adott esetben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, például acetoxi-, propioniloxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, szek-butiril-oxi-, terc-butiril-oxi-, valeril-oxi-, vagy izovaleril-oxicsoport helyettesítőt tartalmazhat. Az R1 jelentésére megadott hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport alkillánca egyenes vagy elágazó lehet, például metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metiletil-csoport lehet. A (b) általános képletű csoport 2-azetidinil-, 3- azetidinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, vagy 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoportot jelent. X alkil-, ciano-alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-, alkiltio-, vagy alkil-szulfinil-csoport jelentése esetén minden alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport előnyösen 1^4 szénatomos csoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
