189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 vagy terc-butil-csoportot vagy analógcsoportokat - jelent. Ha Y alkanoilcsoportot jelent, ez előnyösen 2-4 szénatomos csoport - például acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport - lehet. Ha Y alkanoilcsoportot jelent, ez előnyösen 2-5 amelyben R5 alkilcsoportot jelent, az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, így metil-, etil-, propil-, izopropil- butil- vagy izobutilcsoport lehet! R3 védett karboxilcsoport jelentése esetén a COOR3 általános képletű csoportban Ry jelentése valamely karboxil-védőcsoport - előnyösen aralkilcsoport, különösen a benzolgyűrűn adott esetben nitro-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport - lehet, nitro-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport - lehet. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidroxi-etil-, 1 -[(2—5 szénatomos)alkanoil-oxi]-etil- vagy 1- hidroxi-l-metil-etil-csoportot, legelőnyösebben 1- hidroxi-etil-csoportot jelent. A (b) általános képletű csoportok közül előnyös a 2-azetidinil-, 3-azetidinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, vagy 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, még előnyösebb a 3-pirrolidinil- vagy 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-csoport, legelőnyösebb a 3-pirrolidinil-csoport. X jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos ciano-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport. X jelentése még előnyösebben hidrogénatom, és a fenti alkoxi-alkil-, ciano-alkil-, alkoxi-, alkil-tiovagy alkil-szulfinil-csoport, legelőnyösebben hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoport, különösen hidrogénatom. Y jelentése előnyösen hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy egy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom. Y jelentése legelőnyösebben (e) általános képletű csoport, különösen acetimidoilcsoport. R3 jelentése előnyösen karboxilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek különböző optikai izomerek formájában nyerhetők, mivel különböző geometriai izomerek formájában is létezhetnek. Noha az összes izomert egyetlen egyszerű képlettel jelöljük a leírásban és az igénypontokban, a találmány szerinti eljárással mind az egyes izomerek, mind azok elegyei, így racemátjai előállíthatok. Előnyösek azok az izomerek, amelyek konfigurációja a tienamicin konfigurációjával azonos, vagyis az (5R, 6S)-izomerek. Ha az (I) általános képletű vegyületek R1 helyettesítése olyan csoportot jelent, amely a-hélyzetben további szubsztituenst - például az etil-csoport a-helyzetében egy hidroxil- vagy acetoxi-csoportot - tartalmaz, akkor a fenti szubsztituens előnyösen (R)-konfigurációban van. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében Y egy (e) általános képletű csoportot jelent, a (b) általános képletű molekularész nitrogénatomja és az (e) általános képletű csoport kapcsolódó szénatomja között egy kettőskötés-jellegű kötés jöhet létre, ennek következtében (g) általános képletű szin- vagy (h) általános képletű anti-izomerek keletkezhetnek, amelyek rendes körülmények között egymásba könnyen átalakíthatok. A találmány szerinti eljárással mindkét izomer forma előállítható. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható sókká - például fémsókká, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsóvá; ammóniá- i val vagy szerves aminnal képzett sóvá, így ammonium-, ciklohexil-ammónium-, diizopropil-ammónium- vagy trietil-ammónium-sóvá; vagy egyéb bázikus vegyületekkel, így bázikus aminosavakkal arginin- vagy lizin-sóvá - alakíthatjuk. Mivel az (a) általános képletű csoportban bázikus nitrogénatom van, azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R3 védett karboxilcsoportot - például p-nitro-beníil-oxikarbonil-csoportot - jelent, savaddíciós sóvá alakíthatjuk, amelyek közül a gyógyászatilag elfogadható sók előállítása is a találmány tárgyát képezi. Gyógyászatilag elfogadható sók például a szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval - képzett s<ík, illetve a szerves savakkal - így hangyasavval, ecetsavval, metánszulfonsawaL, p-toluolszulfonsavval, vagy glutaminsawal - képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vízzel vagy szerves oldószerekkel adduktumot alkothatnak, a fenti adduktumok előállítása is a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban az alábbi felsorolás sorszáma alapján azonosíthatjuk. 1. 2 -( Azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 2. 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 3. 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(piperidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 4. i 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(piperidin-4-il-tio) ' 2-karbapenem-3-karbonsav 5. 2-( 1 -Formimidoil-azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxiet il)-2-karbapenem-3-karbonsav 6. 2-( 1 -Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav * ! 7-> 2- ( 1 -Formimidoil-piperidin-4-il-tio)-6-( 1 -hidroxiet il)-2-karbapenem-3-karbonsav 8. 2- ( 1 - Acetimidoil-azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi, etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 9. 2-(Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxiet il)-2-karbapenem-3-karbonsav 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
