189170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-imidazopiperidinek előállítására
1 .189 170 2 fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal van he!' ettesítve és tartalmazhat még 1-3 alkinil-oxi-csoportot és/vagy egy vagy két ciano-metoxi-, alkil-oxikarbonil-metoxi-, hidroxil-, alkil-oxi- és/vagy alkenil-oxi-csoportot, de legfeljebb négyszeresen lehet helyettesítve. Eterezőszerként előnyösen a (VI) általános képletű vegyületeket használjuk, ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxil-, alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport és R jelentése alkinil-, ciano-metil-, alkil-oxi-karbonil-metil-, alkil- vagy alkenilcsoport és az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok legfeljebb 1-5 szénatomosak lehetnek és az arilcsoport 6-10 szénatomos. Tipikus éterezőszerek pl. a propargil-klorid vagy -bromid, a klór- vagy bróm-acetonitril, a klór-, vagy brómecetsav és ezek metil-, etil-észterei vagy metil-, etil-, propil-, izopropil- és allil-klorid vagy -bromid. Az éterezéshez az (V) általános képletű hidroxilvegyületet előnyösen az egyik sójává, pl. nátriumsójává alakítjuk, majd ezt követőleg (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egy megadott oldószerben 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Az (V) általános képletű szabad hidroxilvegyületet is éterezhetjük a megfelelő (VI) általános képletű alkohollal (X = OH) dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében előnyösen oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen az (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyek szabad hidroxil- és/vagy merkaptocsoportokat tartalmaznak, előállíthatjuk továbbá a megfelelő vegyületek szolvolizálásával vagy hidrogénezésével, a megfelelő vegyületekben a hidroxil- és/vagy merkaptocsoportok védőcsoportokkal védettek és ezeket ily módon lehasíthatjuk. A szolvolízishez, illetve a hidrogénezéshez a (VII) általános képletű kiindulási anyagokat használjuk, ahol Ar" jelentése fenilcsoport az a) esetben, amikor —A=B— jelentése —CH = N—csoport, egy vagy két védett hidroxilcsoporttal, valamint egy vagy két alkinil-oxi-, ciano-metoxi- és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxicsoporttal van helyettesítve és továbbá hidroxi-, alkil-oxi-, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, összesen azonban legfeljebb négyszeresen lehet szubsztituálva, vagy a b) esetben, ahol az —A=B— jelentése —N=CH-csoport, akkor a fenilcsoport egyhárom védett hidroxil- és/vagy merkaptocsoporttal szubsztituált és egy vagy két további szabad hidroxil- és/vagy merkapto- és/vagy Z—R-csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z és R jelentése a fenti, összesen azonban legfeljebb háromszor lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport csak akkor van védett hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva, ha egyidejűleg még egy különböző szubsztituenst is hordoz. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy HOOC—Ar" általános képletű benzoesav-származékkal vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk a fent megadott módszerekkel. Védőcsoportként az ismert hidroxil- és merkapto-védőcsoportok jöhetnek szóba. Ezek olyan csoportok, amelyek alkalmasak a hidroxil- illetve merkaptocsoportok kémiai reakciótól való megvédésére, melyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót egy másik molekulahelyen elvégeztük. Tipikus védőcsoportok a könynyen lehasitható észter-, tio-észter-, éter- és tioéter-csoportok, amelyek 1-12 szénatomot tartalmaznak, pl. előnyösen 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, pl. acetil-, 7-11 szénatomos aroilcsoport, pl. benzoil-', szubsztituálatlan és szubsztituált aril- és aralkilcsoport, melyek legfeljebb 11 szénatomosak, pl. 2,4-dinitro-fenil-, benzil-, trifenil-metil-csoport, továbbá pl. tetrahidro-piranil-csoport. A védőcsoportok természete és nagysága nem döntő jelentőségű, mert az itt leírt eljárás után a védőcsoportokat lehasítjuk. A védőcsoportok szolvolízisét előnyösen vizes vagy vizes-alkoholos közegben hidrolízissel, sav, pl. sósav vagy bázis, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük 0-100 °C hőmérsékleten. A hidrogénezéssel lehasítható védőcsoportok hidrogénezését pl. nehézfém-katalizátor, pl. platina, palládium vagy nikkel jelenlétében, inert oldószerben, pl. metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban végezzük 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1-200 bar nyomáson. Kívánt esetben a kapott termékben lévő hidroxilcsoportokat éterezhetjük és/vagy a merkaptocsoportokat tio-éterré alakíthatjuk. Eterezőszerként pl. tio-éterező szerként előnyösen a fent megadott (VI) általános képletű vegyületeket használhatjuk, ahol X és R jelentése a fenti, R azonkívül 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot is jelent. Tipikus éterezőszerek illetve tio-éterezőszerek pl. a fent megadott vegyületek, továbbá 2-hidroxi-etilklorid- vagy -bromid. Az éterezést illetve a tio-éterezést célszerűen az (V) általános képletű vegyületek éterezésénél megadott feltételek között hajtjuk végre. Kívánt esetben egy előállított (I) általános képletű vegyületben adott esetben előforduló tio-étercsoportot szulfinil-csoporttá oxidálhatunk, célszerűen hidrogén-peroxiddal, persavval vagy króm(VI) -vegyülettel, pl. krómsavval, inert oldószer, pl. víz vagy alkohol, előnyösen metanol vagy etanol, illetve sav, pl. ecetsav vagy keton, pl. aceton jelenlétében -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sójává alakítjuk. Ehhez a reakcióhoz olyan savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltatnak. Használhatunk szervetlen savakat, pl. kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, pl. sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, pl. ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
