189170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-imidazopiperidinek előállítására
1 189 170 2 szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalinmono- vagy diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Az (I) általános képletű savakat megfelelő bázissal fizológiailag elfogadható fém- illetve ammóniumsóvá alakíthatjuk. Sóként szóbajöhetnek pl. a nátrium-, kálium-, magnézium- és ammóniumsók, továbbá szubsztituált ammóniumsók, pl. dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammóniumsók, monoetanol-, dietanol-ammóniumsók, és trietanol-ammóniumsók, ciklohexil-ammónium-, diciklohexilammónium- és dibenzil-etilén-diammóniumsók. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen nem kémiai úton történő előállítása. Szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyagokkal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve megfelelő dózisformává alakíthatjuk. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk e|ő, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza. Ezeket a készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek alkalmasak enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek pl. a víz, a növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra használjuk a kenőcsöket, krémeket vagy porokat. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat, pl. injekciós készítményekhez használhatjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy olyan segédanyagokat adhatunk hozzá, mint csúszást elősegítő szereket, tartósítószereket, stabilizáló és/vagy nedvesítő szereket, emulgeátort, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puiferanyagokat, színező- és ízesítőanyagokat és/vagy aromaanyagokat, kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, pl. vitaminokat. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen szívelégtelenségekben szenvedő betegek gyógyítására használhatjuk, valamint alkalmazhatók emberek és állatok gyógyászati kezelésére. A találmány szerint előállított hatóanyagokat rendszerint ismert pozitív inotróp hatású anyagok analógiájára adagoljuk, ilyenek pl. a szulmazol (B képlet) vagy amrinon (A képlet), előnyösen 10-500 mg, előnyösen 20-100 mg dózisban, dózisegységenként. A napi anyag előnyösen 0,2-10 mg/kg testsúlyra számítva változik. A speciális dózis minden paciens esetében különböző tényezők függvénye, ilyenek pl. a vegyület hatásossága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, étkezése, az adagolás ideje és módja, a kiválasztás sebessége, a hatóanyagok kombinációja és a betegség súlyossága. Előnyösen orálisan adagoljuk. A szívelégtelenségek terápiájában eddig használt digitális glikozidokkal összevetve az (I) általános képletű vegyületek jobb terápiás spektrumukkal és perifériás tehermentesítéssel tűnnek ki. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A példákban a szokásos módon történő feldolgozás kifejezés a következőt jelenti : kívánt esetben vizet vagy hígított nátronlúgot adunk a reakcióelegyhez, szerves oldószerrel, pl. etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a terméket elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. I. példa 10,9 g 2,3-diamino-piridin (lia) és 20,6 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesav (op.: 142 °C) [előállítása: 2,4-dihidroxi-benzoesav-metilészter és propargil-klorid reakciójából 2-hidroxi-4-propargiloxi-benzoesav-metilésztert kapunk (op. : 100 “C), majd metil-jodiddal 2-metoxi-4-propargil-oxibenzoesav-metil-észtert állítunk elő (op. : 88 °C) és elszappanositjuk] elegyét részletekben keverés közben 500 ml foszfor-oxi-kloridhoz adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat fonatjuk, bepároljuk és a maradékot 375 ml 10%-os sósavval elegyítjük. A kivált 2-(2- metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo [4,5-b]piridin-hidrokloridot leszűrjük. Metanolból átkristályosítva 247 *C-on olvad. Termelés: 23,7 g. A (lla)-ból illetve 3,4-diamino-piridinböl (11b) és a megfelelő (!II) általános képletű benzoesav-származékokból, például a 82 “C-on olvadó o-propargil-oxi-benzoesavból, a 130 'C-on olvadó mpropargil-oxi-benzoesavból, a 224 ”C-on olvadó p-propargil-oxi-benzoesavbói, a 103 “C-on olvadó 2-metoxi-5-propargil-oxi-benzoesavból, a 195 “C- on olvadó 3-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesavból, a 208 “C-on olvadó 3,5-dimetoxi-4-propargil-oxibenzoesavból és a 152 “C-on olvadó 2,4-biszpropargil-oxi-benzoesavból 70-100 *C közötti reakcióhőmérsékleten a következő vegyületeket kaphatjuk : 2-(o-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, hidroklorid, op.: 223 "C; 2-(m-propargiÍ-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b)piridin, hidroklorid, op.: 195 *C; 2-(p-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, op.: 218 “C; 2-(o-etoxi-karbonil-metoxi-fenil)-imidazo[4,5- -bjpiridin, hemifumarát, op.: 158 “C; 2-(2-metoxi-5-propargi!-oxi-fenil)-imidazo[4,5- -bjpiridin, hidroklorid, op. : 262 'C ; 2-(3-metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5- -bjpiridin, hidroklorid, op.: 238 °C; 2-(4-metoxi-2-propargiI-oxi-fenil)-imidazo[4,5- -bjpiridin, fumarát, op.: 220 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
