189170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-imidazopiperidinek előállítására
1 189 170, 2 Az (Ib) általános képletű vegyületeknél pl. a következő szubsztituensek előnyösek a fenilcsoporton: hidroxi (ha legalább egy más szubsztituens is megtalálható a fenilcsoporton a hidroxilcsoporton kívül), metoxi (ha legalább egy más szubsztituens is megtalálható a fenilcsoporton a metoxicsoporton kívül), etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, vinil-oxi-, allil-oxi-, propargil-oxi-, 2-hidroxi-etoxi-, ciano-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxikarbonil-metoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, vinil-tio-, allil-tio-, propargil-tio-, 2-hidroxi-etil-tio-, ciano-metil-tio-, metoxi-karbonil-metil-tio-, etoxi-karbonil-metil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, vinil-szulfinil-, allil-szulfinil-, propargil-szulfinil-, 2-hidroxi-etil-szulfinil-, ciano-metil-szulfinil-, metoxi-karbonil-metilszulfinil-, etoxi-karbonil-metil-szulfinil-csoport. A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű diamino-piridin származékot, ahol —A=B—jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű benzoesav-származékkal - ahol Ar jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával vagy (IV) általános képletű aldehiddel - ahol Ar jelentése a fenti - oxidálószer jelenlétében reagáltatunk; vagy egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely azonban az egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, éterezőszerrel kezelünk; vagy egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely az egy vagy több szabad hidroxilcsoport és/vagy merkaptocsoport helyett egy vagy több védett hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmaz, szolvonizáló vagy hidrogénező szerrel kezelünk és adott esetben a kapott termékben a hidroxilcsoportot éterezzük és/vagy a merkaptocsoportot tio-éter-csoporttá alakítjuk és/vagy a tioéter-csoportot szulfinilcsoporttá oxidáljuk és/vagy a kapott vegyületet savval illetve bázissal kezelve fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, ahogy az irodalomban szerepel (pl. Houben-Weyl módszerei, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart, különösen a 2 305 339 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint állíthatjuk elő), méghozzá olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a megadott reakciókhoz ismertek és alkalmasak, önmagában ismert, közelebbről nem részletezett módszereket is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké; továbbá az is lehetséges, hogy a reakciót lépésenként hajtjuk végre, miközben további közbenső termékeket lehet izolálni. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű benzoesav-származékokkal vagy reakcióképes származékaival történő reagáltatásával kapjuk. Reakcióképes származékként különösen a megfelelő nitrileket, savhalogenideket, észtereket, amidokat, imidsavésztereket, imidsavtioésztereket, imidsavhalogenideket, amidineket, tiokarbonsavésztereket, ditiokarbonsavésztereket vagy ortoésztereket használhatunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert módon állíthatók elő. így például sok (III) általános képletű benzoesav-származékot előállíthatunk a megfelelő hidroxi-, dihidroxi- vagy trihidroxi-benzoesavak éterezésével és ezt az éterezést lépcsőzetesen is végrehajthatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját inert oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük -20 és 250 °C, előnyösen 60 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént, tercier bázisokat, pl. trietil-amint, piridint vagy pikolint; glikolokat és glikolétert, pl. etilénglikolt, dietilén-glikolt, 2-metoxi-etanolt; ketonokat, pl. acetont; étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, pl. dimetil-formamidot; szulfoxidot, pl. dimedl-szulfoxidot használhatunk. Az oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Néhány esetben ajánlatos kis katalitikus mennyiségű sav, pl. p-toluol-szulfonsav hozzáadása vagy használhatunk dehidratálószerként foszfor-oxi-kloridot, polifoszforsavat vagy tionil-kloridot, és a dehidratálószer egyszersmind oldószerként is szolgálhat. Ha a szabad (III) általános képletű benzoesavszármazékokat használjuk, akkor a reakciót célszerűen a megadott dehidratálószer és adott esetben tercier bázis, pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük, előnyösen -20-150 °C-on. A reakciót lépcsőzetesen is végrehajthatjuk, így pl. a (II) általános képletű vegyületet Ar—COCI általános képletű savkloriddal részben 2-amino-3- ArCONH-piridinné, 3-amino-4-ArCONH-piridinné, illetve 4-amino-3-ArCONH-piridinné alakíthatjuk, illetve e két utóbbi izomer elegyévé acilezhetjük, melyet ezt követőleg pl. POCl3-mal (I) általános képletű vegyületté dehidratáljuk. A (III) általános képletű vegyület helyén megfelelő (IV) általános képletű aldehidet is alkalmazhatunk, ha egyidejűleg oxidálószer jelenlétében dolgozunk. Oxidálószerként előnyösen ként használunk szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban, xilolban vagy mezitilénben, vagy nátrium-diszulfitot alkalmazunk oldószerben, pl. dimetil-acetamidban 80-200 *C közötti hőmérsékleten. Ez a reakcióváltozat különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazható, amelyek pl. alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaznak és amelyek bizonyos dehidratálószerekkel, pl. foszforoxi-kloriddal szemben nem teljesen közömbösek. A (IV) általános képletű aldehidek rendszerint újak és például a megfelelő hidroxi-aldehidek éterezésével állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet éterezünk. Az éterezéshez megfelelő kiindulási anyag pl. az (V) általános képletű vegyület, ahol Ar' jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
