189170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-imidazopiperidinek előállítására
1 189 170 2 A találmány tárgya eljárás 2-aril-imidazopiridinek és fizológiailag elfogadható sóik előállítására. Az új 2-aril-imidazopiridineket az (I) általános képlettel jellemezhetjük - a képletben—A=B—jelentése a) —CH=N— vagy b) —N=CH—Ar jelentése fenilcsoport, amely a? a) esetben egy vagy két alkiriíl-oxi-, ciano-metoxi-, és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxi-csoporttal helyettesített és egy vagy két további hidroxi-, alkiloxi-, alkenil-oxi- és/vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve vagy a b) esetben egy-három hidroxil-, merkapto- és/ vagy—Z—R-csoporttal helyettesített; Z jelentése —O—, —S— vagy —SO— és R jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, ciano-metil- vagy alkil-oxi-karbonil-metil-csoport, és az alkil-, alkenil-, alkinil- és hídroxi-alkil-csoportok legfeljebb 5 szénatomosak lehetnek és a b) esetben a fenilcsoport csak akkor lehet helyettesítve hidroxi- vagy metoxicsoportokkal, ha egyidejűleg még legalább egy másik különböző szubsztituenst is hordoz. Az új vegyületek szintézisekor csak egy forma keletkezik, melynél az (I) általános képletű 3H- imidazopiridin szerkezetet feltételezik, azaz az (la) képletű 3H-imidazo[4,5-b]-piridin (The Ring- Index, második kiadás, American Chemical Society, 1960, 1193. szám), illetve az (Ib) képletű 3H- imidazo-[4,5-c]piridin (The Ring Index, ugyanott, 1195. szám) keletkezik. Lehetséges azonban az (T) tautomer lH-imidazopiridin forma is, amely egyrészt az (la’) képletű lH-imidazo[4,5-b]piridinnek (The Ring Index, lásd ugyanott, 1192. szám), illetve az lH-imidazo[4,5-c]piridinnek, amely (Ib’) képletű (The Ring Index, lásd ugyanott, 1194.) felel meg. A vegyületeket tehát imidazopiridineknek, illetve imidazo[4,5-b]piridineknek, illetve imidazo[4,5-c] piridineknek, vagy az (I), illetve (la), illetve (Ib) képletű vegyületeknek nevezzük, ezek a megjelölések magukba foglalják a 3H-, (I) általános képletű, illetve (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket, illetve az lH-tautomereket, azaz az (T), (la’), illetve (Ib’) képletű vegyületeket. Hasonló vegyületek ismeretesek a 2 305 339 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. Az 566 842 számú szovjet szabadalmi leírásban is leírtak hasonló vegyületeket, pl. az (Ib) képletnek megfelelő vegyületeket, ahol azonban az Ar helyén p-metoxi-fenil-csoport áll. Ismeretes továbbá a 2-o-hidroxi-fenil-imidazo[4,5-c]piridin a J. Hét. Chem. 17. kötet, 1757-1760. oldalról (1980). Ismeretesek továbbá olyan (la) általános képletű vegyületek, melyekben azonban az Ar helyén karboxi-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport van, és ezeket a 2 641 060 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban közbenső termékként írták le. A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket állítsunk elő, különösen olyanokat, amelyek a gyógyszerek előállításánál is felhasználhatok. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sóik előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek jó összeférhetőség mellett értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen hatnak a vérnyomásra, a szíverőre (pozitív inotróp hatás) és hatnak a fekélyre is. A vérnyomást és a szívhatást pl. altatott vagy éber kutyán, macskán, majmon, tengeri malacon mutathatjuk ki, a pozitív inotróp hatást kimutathatjuk izolált szívkészítményeken, pl. előkamrán, papilláris izmon vagy átáramoltatott egész szíven patkány, tengeri malac vagy macska esetében, pl. olyan módszerekkel, amelyek az Arzneimittelforschung, 31., I. kötetében, la számában (1981), a 141-170. oldalon szerepelnek. A vegyületeket tehát a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatjuk. Használhatjuk továbbá más gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállításához közbenső termékként. A találmány szerint tehát az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeknél a fenilcsoport egyszeresen (o-, m- vagy p-helyzetben), kétszeresen (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben), háromszorosan (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- vagy 3,4,5-helyzetben) vagy az a) esetben négyszeresen is (2,3,4,5-, 2,3,4,6- vagy 2,3,5,6-helyzetben) lehet helyettesítve. Előnyös Ar-ként a 2,4-diszubsztituált, továbbá az o- vagy p-monoszubsztituált fenilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen nem elágazó, és előnyösen 1-4, különösen 1-3 szénatomot tartalmaz, és elsősorban metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy izopentil-csoportot jelent. Az alkenilcsoport előnyösen nem elágazó, különösen 2-4, előnyösen 3 szénatomot tartalmaz és előnyös jelentései allil-, vinil-, l-propan-1-il-, butenil-, pl. 1-buten-1-il-, 2-buten-l-il-, 3-buten-l-il-, pentenilcsoport, úgy mint 1-penten-l-il-, 2-penten-1- il-, 3-penten-l-il-csoport. Az alkenilcsoportok lehetnek elágazók is, pl. l-metil-2-propén-l-iI-, 1-metil-2-buten-1-il-, 2-metil-3-buten-l-il-, 1,1-dimetil-2- propán-1 -il-csoport. Előnyös alkinilcsoportok az el nem ágazó csoportok, melyek különösen 3, de 2,4 vagy 5 szénatomot is tartalmazhatnak, pl. propargil ( = 2-propin- 1-il-csoport), továbbá etinil-, l-propin-1-il-, butinil-, pl. 1-butin-1-il-, 2-butin-1-il-, 3-butin-l-il-, pentinil-, pl. I-pentin-1 -il-, 2-pentin-l-il-, 3-pentin-1- il-csoport. Az alkinilcsoportok lehetnek elágazók is, pl. l-metil-2-propin-l-il-, l-metil-2-butin-l-il-, 2- metil-3-butin-1 -il-csoport, 1,1 -dimetil-2-propin- 1-il-csoport. A hidroxi-alkil-csoport előnyösen nem elágazó, különösen 2-4, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, előnyösen 2-hidroxi-etil-, vagy 3-hidroxi-propil-csoport, továbbá hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1- vagy 2-hidroxi-propil-, 1- vagy 2-hidroxi- 1-metil-etil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-csoport vagy 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hidroxi-pentil-csoportot jelent. Az előnyös alkil-oxi-karbonil-metil-csoport 1-4, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhat az alkoxicsoportban, pl. metoxi- és etoxi-karbonil-metil-, továbbá propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi- és izopentoxikarbonil-metil-csoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
