189153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,17-dioxo- 8,14-szeko-szteroidok szelektív redukciójára
1 189 153 2 rint transz- és cisz-ketolok 4 : 1 arányú elegye, és mindegyik kétől legalább 90% mennyiségben tartalmazza az egyik enantiomert. Az elegyet acetilezzük, majd ezt követően p-toluolszulfonsavval ciklizáljuk, a II. példában leírt módon. A kapott elegyet 200 g szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztjuk, eluensként hexán-etil-acetát 98 : 2 arányú elegyet használunk, majd a terméket metanolból átkristályosítjuk. 4,0 gent-3-metoxi-l-metil- 1,3,5( 10),8,14-ösztra-pentaén-17a-ol-17-acetátot kapunk, olvadáspontja 147-153 °C, [a]p = -4,7° (C = 1. kloroform), 1,1 g 3-metoxi-l-metil- 1,3,5( 10),8,14-ösztra-pentaén-l 7ß-ol-l 7-acetát mellett, amelynek olvadáspontja 94-95 °C, Wn = +2,7° (C= 1, kloroform). V. példa A IV. példában leírtakhoz hasonló módon 5,6- dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftaIin-l-ont 5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftilidén-etil-izotiourónium-acetáton keresztül 3,4-dimetoxi-8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-14,17-dionná alakítunk. 8,2 g (25 mmól) fenti diont az I. példában leírtakhoz hasonló módon 2,1 g (55 mmól) lítium-alumínium-hidridből és 35,75 g (125 mmól) (-)-(2R, 3S)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanolból készített redukálószerrel redukálunk. Az I. példa szerinti kezelés után a reakcióterméket metilénklorid-diizopropil-éter-elegyből átkristályosítva 4,83 g 14a-hidroxi-3,4-dimetoxi-8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-17-ont kapunk, olvadáspontja 117-119 °C, [a]o = +69* (C = 0,87, kloroform) és a termék >98% mennyiségben egyetlen enantiomert tartalmaz, 'H-NMR vizsgálatok szerint. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid-aceton 98 : 2 arányú elegyet használva, majd metilén-klorid-diizopropil-éterelegyböl átkristályosítjuk. 1,30 g 17ß-hidroxi-3,4- dimetoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraén- 14-ont kapunk, olvadáspontja 88-91 °C. [a]“ = -56° (C= 1,18, kloroform), és >98% tisztasággal az egyik enantiomer képződik, 'H-NMR vizsgálatok szerint. Mindkét ketolt acetilezzük és ezt követően p-toluolszulfonsavval ciklizáljuk az I. példában leírt módon. A két reakcióterméket átkristályosítva 4,74 g ent-3,4-dimetoxi-l,3,5(10),8,14- ösztra-pentaén-17a-ol-l 7-acetátot kapunk, olvadáspontja 188-189 °C, [a]“ =+162° (C = 0,93, kloroform), >98% enantiomer tisztasággal ('HNMR analízis), 1,15 g 3,4-dimetoxi-l,3,5(10),8,14- ösztra-pentaén-17ß-ol-l 7-acetát mellett, amelynek [a]p = - 157°, (C = 0,9, kloroform) és 98%-nál nagyobb tisztaságban tartalmazza az egyik enantiomert, 'H-NMR vizsgálatok szerint. VI. példa a) 7,50 g (24 mmól) 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko- 5 1,3,5(10),9(1 l)-gona-tetraén-14,17-diontaz I. példa 0 szerinti módon l,96g(52mmól)litium-alumíniumhidridből és 34,0 g (120 mmól) (-)-(2R, 3S)-4- dimetiIamino-3-metil-1,2,-difenil-2-butanolból álló redukálószerrel kezelünk, majd a reakcióterméket az I. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A ter- 0 mék 'H-NMR vizsgálatok szerint 4 : 1 arányban tartalmazza a cisz- és transz-ketolokat, és emellett mindkét kétől több, mint 95% tisztaságban tartalmazza az egyik enantiomert. A terméket diizopropil-éterből átkristályosítva 4,50 g 13-etil-17ß-hidro- 5 xi-3-metoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),9(l l)-gona-tetraén-14-on cisz-ketolt kapunk, olvadáspontja 86-88 °C és [a]“ = + 13° (C = 1, dioxán). b) Az a) lépésben kapott ketolt az I. példában 2o leírt módon acetilezzük, majd p-toluolszulfonsavval ciklizáljuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. 4,2 g 13-etil-3-metoxi-l,3,5(10),8,14- gona-penta0n-17ß-ol-l 7-acetátot kapunk, olvadáspontja 77-78 °C és [a]“ = -199° (C = 1, kloro-25 form)c) A cisz-ketol a) lépésben végrehajtott átkristályosítása után visszamaradt 3,0 g anyalúgot 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal elegyítjük, majd 15 ml benzolt, 0,8 ml piridint és 0,4 ml trifluor-ecetsa-30 vat adunk hozzá. A fenti elegyhez ezután 6,2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. 250 ml étert, majd 25 ml metanolban oldott 2,70 g oxálsavat adunk az 35 elegyhez. A gázfejlődés megszűnte után 250 ml vizet adunk az elegyhez, majd szűrjük. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, 30 g szilikagélen átszűrjük és csökkentett nyomá- 4Q son szárazra pároljuk. Szárítás után 2,9 g maradékot kapunk, ami gyakorlatilag tiszta 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-gona-tetraén-14,17-dion, és újra felhasználható a redukciós eljárásban. 45 VII. példa 1,90 g (50 mmól) lítium-alumínium-hidridet 850 ml vízmentes éterben oldunk és az oldathoz 0 °C-on 50 nitrogénatmoszférában lassan 2,9 ml (50 mmól) vízmentes etanolt csepegtetünk. 15 percen keresztül keverjük az elegyet, majd 28,3 g (100 mól) ( + )-(2S, 3R)-4-dimetilamino-3-metil-l,2-difenil-2-butanolt adunk hozzá 70 ml vízmentes éterben oldva. Az 55 elegyet 0 °C-on 5 percen át keverjük, majd a kapott eleggyel -70 °C-on 7,16 g (24 mmól) 3-metoxi.8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraén-14,17- diont redukálunk, az I. példa szerint. A kapott elegyet az I. példa szerint feldolgozzuk. A reakciótermék 'H-NMR vizsgálatok szerint 7 : 3 arányban tartalmazza a transz- és a cisz-ketolokat, és mindkét kétől több, mint 95%-ban egyetlen enantiomerből áll. 6
