189153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,17-dioxo- 8,14-szeko-szteroidok szelektív redukciójára
1 189 153 2 9(1 l)-ösztra-tetraén-14-ont kapunk. A kapott vegyületet minden további tisztítás nélkül 200 ml benzolban oldjuk, 320 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet 30 percen át forraljuk, azeotróp víz-szeparátor alkalmazása mellett. Az elegyet lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 4,01 g 3- metoxi-1,3,5( 10),8,14-ösztra-pentaén-17a-ol-17- acetátot kapunk, olvadáspontja 127-128 °C és Md = - 183' (C = 1, kloroform). A fenti eljáráshoz hasonlóan a másodikként kapott cisz-ketolt is acetilezzük, majd p-toluolszulfonsavas kezeléssel ciklizáljuk. A terméket etanolból átkristályositva 0,71 g ent-3-metoxi- 1,3,5( 10),8,14-ösztra-pentaén-l 7 ß-ol-17-acetátot kapunk, olvadáspontja 87-89 °C, [a]p=+180°, (C = 1, kloroform). II. példa 7,05 g transz- és cisz-ketolt (4 : 1 arányú nyers elegy) - amelyet az I. példa szerint állítunk elő - acetilezünk, majd p-toluolszulfonsavval ciklizálunk. A kapott elegyet 200 g szilikagélen oszlopkromatografálva választjuk szét, eluensként hexánetil-acetát 98 : 2 arányú elegyet használunk. A kapott terméket etanolból átkristályosítva főtermékként 4,08 g 3-metoxi-1,3,5(10),8,14-ösztra-pentaén- 17a-ol-l 7-acetátot kapunk, olvadáspontja 127-128 °C, [a]“ = — 183* (C=l, kloroform). Emellett 0,75 g ent-3-metoxi-1,3,5(10),8,14-ösztrapentaén-17ß-ol-l 7-acetátot kapunk melléktermékként, olvadáspontja 87-89 °C, [a]“ =+180° (C = 1, kloroform). III. példa Az I. és II. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy ( + )-(2S, 3R)-4-dimetilamino-3- metil-l,2-difenil-2-butanol helyett azonos mennyiségű ( — )-(2R, 3S)-4-dimetilamino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol-enantiomert használunk. A fenti módon az I. és II. példa szerinti termékek enantiomerjeit kapjuk, vagyis 4,45 g 14a-hidroxi-3-metoxi- 8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraén-17-ont, olvadáspontja 100-102 'C, [a]p = +46° (C = 1, dioxán); 1,0 g 17ß-hidroxi-3-metoxi-8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-14-ont, olvadáspontja 110-112 *C, [a]® = -37* (C = 1, dioxán); 4,0 g ent-3-metoxi-l ,3,5(10),8,14-ösztra-pentaén-17a-ol- 17-acetátot, olvadáspontja 127-128 °C, [a]“ = +183° (C= 1, kloroform); 0,7 g 3-metoxi- 1,3,5(10),8,14-ösztra-pentaén-17ß-ol-l 7-acetátot, olvadáspontja 87-89 °C, [a]f,° = - 180° (C = 1, kloroform). IV. példa a) 19,7 ml (29,7 g; 0,28 mól) vinil-bromidot 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 6,0 g (0,25 mól) magnézium, 7,5 ml vízmentes tetrahidrofurán és egy kis jódkristály elegyébe csepegtetjük olyan sebességgel, hogy az oldat enyhe forrásban legyen. Ezután az elegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 11,8 g (62 mmól) 6-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-on 22,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 90 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét közben 20 "C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további két órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük és cseppenként 16,6 g ammónium-klorid 33 ml vízzel készült oldatát adjuk az elegyhez. A kapott elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk és kristályvizmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 15,8 g nyers vinil-karbinolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. A nyers vinil-karbinolt 50 ml éterben oldjuk és az oldatot 4,9 g (64 mmól) tiokarbamid 50 ml jégecettel készült szuszpenziójába csepegtetjük, 20 °C-on. A reakcióelegyet további 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot néhány percen át 150 ml vízmentes éterrel forraljuk, a kivált kristályokat elválasztjuk és szárítjuk. 12,8 g 6-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftilidén-etil-izotiouróniumacetátot kapunk, olvadáspontja 147-151 °C. b) 10,0 g (30 mmól) fenti izotiourónium-só, 10,0 g (86 mmól) 2-metil-l,3-ciklopentán-dion, 150 ml metanol és 150 ml víz elegyét 45 percen keresztül nitrogén-atmoszférában forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd a metanol fő tömegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és kristályvízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után kapott sárga olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-etil-acetát 7 : 3 arányú elegyet használunk. 7.4 g 3-metoxi-l-metil-8,14-szeko-l,3,5(10),9(l 1)ösztra-tetraén-14,7-diont kapunk, színtelen olaj alakjában. c) 39,2 g (138 mmól) (-)-(2R, 3S)-4-dimetilamino-3-metil-l,2-difeni!-2-butanol 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 2,3 g (61 mmól) lítium-alumínium-hidrid 1000 ml vízmentes éterrel készült oldatához csepegtetjük. A kapott elegyet további 5 percen át 0 °C-on keverjük, majd -75 °C-ra hütjük. A b) lépésben kapott 3-metoxi-1 -metil-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraén-14,17-dionból 7.4 g-ot (24 mmól) 170 ml éterben oldunk, és olyan sebességgel csepegtetjük a fenti elegyhez, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen - 70 °C fölé. Az elegyet - 75 °C-on további 30 percen át keverjük, majd az 1. példában leírtakhoz hasonló módon feldolgozzuk. 7,23 g sárga olajat kapunk, [«];','-+ 33°, (C = 1, kloroform), ami 'H-NMR vizsgálatok sze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
