189153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,17-dioxo- 8,14-szeko-szteroidok szelektív redukciójára
) 189 153 2 a transz-ketol. További előny az is, hogy a 13-etilcsoportot és a 17-hidroxi-csoportot cisz-helyzetben tartalmazó természetes konfigurációjú gona-pentaén A l4-kettős kötését redukálva - katalitikus redukcióval, kalcium-karbonát-hordozós palládium katalizátorral - nagyobb hozammal kapjuk a kívánt Ma-származékot, mint a transz-vegyület (13ßetil-17a-OH) esetében. A találmány szerinti eljárást a sokoldalúság jellemzi. Mind a metil-, mind az etil-származékok előállíthatok természetes vagy nemtermészetes konfigurációban, attól függően, hogy milyen vegyüld előállítása a cél. A kívánt főtermék konfigurációja csak attól függ, hogy a királis redukálószerben ( + )-(2S, 3R)-amino-alkoholt vagy (-)-(2R, 3S)-amino-alkoholt használunk. A főterméket egyszerűen elválaszthatjuk a mellékterméktől. A racemátok vagy az egyéb enantiomer-elegyek rezolválása nem szükséges. A melléktermékek nem vesznek el, hanem újra kiindulási vegyületté alakíthatók. A királis redukálószerben levő királis alkohol szintén nem vész el, mivel az anyalúgból sav hozzáadásával racemizáció nélkül visszanyerhető, így még egyszer felhasználható. A találmány szerinti eljárással tehát optikailag tiszta 14,17-ketolok állíthatók elő 8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraénekből kiindulva, a racemátok vagy enantiomer elegyek rezolválása nélkül azáltal, hogy a megfelelő 14,17-diont a fenti királis redukálószerrel redukáljuk. A redukálást megfelelő oldószeres közegben, általában éterben (dietil-éter) hajtjuk végre, de tetrahidrofurán, toluol, vagy valamely atkán, így pentán vagy hexán is megfelel. A redukció alacsony hőmérsékleten megy végbe, általában - 50-- 100 °C-on, előnyösen -60--80 °C-on. A redukcióhoz a kiindulási dionra számítva legalább ekvimoláris mennyiségű redukálószer szükséges, rendesen gyakorlati okokból nem haladja meg az 5 mól/1 mól dion-mennyiséget. Előnyösen 1 mól dionra számítva 2 mól redukálószert használunk. A kiindulási vegyületként használt dionok közül a 3-metoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),9(l 1 )-ösztra-tetraén-14,17-dion és a 13-etil-analóg az irodalomból ismert. A fentiektől eltérő, az A-gyűrüben helyettesített 14,17-dionok ismert eljárással állíthatók elő, Torgov-szintézissel, egy 2-R3-ciklopentán-l,3- diont (R3 metil-vagy etilcsoportot jelent) a „pro- A”-gyűrűben kívánt R* és Rs szubsztituenseket tartalmazó 1 -vinil-1 -tetralollal - például 6-metoxi-8-metiI-1 -vinil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftollal vagy 5,6-dimetoxi-l -vinil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftollal - reagáitatva. Az optikailag tiszta ketolokat ciklizálva optikailag tiszta l,3,5(10),8,14-gona-pentaéneket kapunk, amelyeket azután önmagában ismert módon fontos ismert szteroidokká alakíthatunk; először a A14- kettős kötést kalcium-karbonát-hordozós palládium-katalizátorral redukáljuk, ily módon majdnem kizárólag a kívánt 14a-szteroid keletkezik. A következő lépésben a A8-kettős kötést redukáljuk lítiummal, ammóniában, a reakció terméke ösztradiol, vagy annak valamely származéka. Az aromás A-gyürű Birch-redukciójának főtermékeként 3-oxo- A4-ösztréneket vagy 3-oxo- A * l0)-ösztréneket kapunk. A 17-helyzetbe etinilcsoportot bevive ismert prosztagéneket - például noretiszteront vagy noretinodrelt - kapunk. Ily módon a 13-etil-szár- 5 mazékokból végül az ismert d-norgesztrelhez jutunk. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 10 I. példa 34,0 g (120 mmól) ( + )-(2S, 3R)-4-dimetilamino-3-metiI-l,2-difeniI-2-butanolt 90 ml vízmentes éter- 5 ben oldunk és az oldatot cseppenként, keverés közben 1,96 g (52 mmól) litium-alumínium-hidrid 870 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adjuk, 0 'C-on, nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 5 percen át 0 ‘C-on keverjük, majd - 75 °C- 0 ra hütjük. 7,16 g (24 mmól) 3-metoxi-8,l4-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-14,17-diont 150 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot olyan sebességgel csepegtetjük az előző elegyhez, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -70 °C fölé. A kapott 25 elegyet -75 “C-on 30 percen át keverjük, majd körülbelül 40 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra melegítjük, hideg 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot a semle- 30 ges kémhatás eléréséig vízzel mossuk, majd kristályvízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az egyesített vizes fázisokat 3 n kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, ezáltal a kicsapódott aminoalkoholt teljes egészében, racemizáció nélkül visz- 35 szanyerjük. Az éteres extraktumot csökkentett nyomáson bepárolva, majd a maradékot megszárítva 7,05 g anyagot kapunk, amelynek ‘H-NMR spektruma azt mutatja, hogy a transz- és cisz-ketolok aránya 40 körülbelül 4 : 1, és mindegyik több, mint 95%-ban az egyik enantiomert tartalmazza (a fenti meghatározást királis 'H-NMR reagenssel végezve). Diizopropil-éterből történő átkristályositás után 4,45 g 17a-hidroxi-3-metoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),- 45 9(1 l)-ösztra-tetraén-14-on transz-ketolt kapunk, olvadáspontja 100-102 °C és [0]^= -46° (C= 1, dioxán). Az anyalúgot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon keresztül 1000 ml metilén-kiorid-aceton 98 : 2 arányú elegybe szűrjük, majd metilén-klorid- 50 diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,01 g 14ß-hidroxi-3-metoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )ösztra-tetraén-I7-on cisz-ketolt kapunk, olvadáspontja 110-112 °C. [a]p = +37° (C= 1, dioxán). Az elsőként kapott 4,45 g transz-ketolt 40 ml vízmentes piridinben oldjuk és nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe önt- 60 jük. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egymás után 2 n hidrogén-kloriddal, vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, kristályvízmentes magnézium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 65 5,00 g 17a-acetoxi-3-metoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),-4
