189153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,17-dioxo- 8,14-szeko-szteroidok szelektív redukciójára
1 189 153 2 ténő aszimmetrikus redukcióját írták le, amelynek során ugyan jelentős enantioszelektivitást értek el, de nem kaptak optikailag tiszta vagy közel tiszta alkoholokat. A komplexben adott esetben jelen lévő akirális szerves hidroxi-vegyület valamely alkohol - így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, benzil-alkohol, glikolmonometil-éter - vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenol - igy fenol, 3,5-dimetil-fenol vagy egyéb hasonló vegyület - lehet. Mivel az —OR2 csoportok jelenléte a komplexben nem jelent semmiféle előnyt az —OR2 csoportok nélküli komplexekkel összehasonlítva, sőt néha még gyengébb eredmények érhetők el jelenlétében az aszimmetria kiváltását vagy a hozamot tekintve, n értéke előnyösen 0. Az M Al(OR,)m(OR2)„H^m n általános képletben m és n az egy mól komplexben levő —OR, illetve —OR2 csoportok mólekvivalenseinek számát jelentik, azaz m és n értéke nem feltétlenül egész szám, de az értékük minden esetben az adott határokon belül van. Előnyösen m értéke 2-3, legelőnyösebben 2-2,5. A komplexet úgy állítjuk elő, hogy a lítiumalumínium-hidridet valamely oldószerben, általában dietil-éterben, 0-30 °C-on, keverés közben, a királis alkohollal és adott esetben az akirális hidroxi-vegyülettel reagáltatjuk, a kívánt mólarányban. A találmány szerinti eljárással előnyösen az (I) általános képletű 14,17-dioxo-8,14-szeko-szteroidokat redukálhatjuk. Az (I) általános képletben R3 jelentése metil- vagy etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, 1-es helyzetben levő rövidszénláncú alkil-, 1-, 2- vagy 4-es helyzetben levő rövidszénláncú alkoxicsoport, és R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport. Az R4 és Rj szubsztituensek közül az egyik mindig alkoxi- - például metoxi- - csoport, és a szteroid-gyűrű 3-helyzetéhez kapcsolódik. A másik szubsztituens például hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és az 1 -, 2- vagy 4-helyzetben kapcsolódik. Előnyösen R4 hidrogénatomot és Rs 3-metoxi-csoportot jelent, mivel a fenti kiindulási vegyületet a találmány szerinti eljárással redukálva, majd a kapott ketolt ciklizálva és még néhány redukciós lépést alkalmazva ösztradiolt (R3 jelentése metilcsoport) kapunk. A fenti (I) általános képletű diketonok redukciója elvileg az (a), (b), (c) és (d) részképletű 4 sztereoizomer kétől (2 racemát) keletkezéséhez vezethet, amelyek konfigurációja (13R, 17R), (13R, 17S), (13S, 17R) illetve (13S, 17S). A diketon találmány szerinti redukciója azonban meglepő módon kizárólag, vagy majdnem kizárólag olyan két sztereoizomer kétől elegyéhez vezet, amelyek nem tükörképi izomerjei egymásnak, hanem cisz-ketol- illetve transz-ketol-szerkezetűek. Attól függően, hogy a redukciót ( + )-(2S, 3R)-amino-alkoholt vagy (-)(2R, 3S)-amino-alkoholt tartalmazó királis redukálószerrel végezzük, a redukció terméke vagy 17R- konfigurációjú transz- és cisz-ketolok optikailag aktív elegye, vagy 17S-konfigurációjú transz- és cisz-ketolok optikailag aktív elegye lesz. R3 metilcsoport jelentése esetén a ( + )-(2S, 3R)amino-alkoholt tartalmazó királis redukálószerrel főleg (13R, 17R)-konfigurációjú transz-ketolt kapunk, a melléktermék (13S, 17R)-konfigurációjú cisz-ketol lesz. A transz-cisz izomerek aránya a fenti esetben 7-8 : 3-2. A fenti módon kapott transz- és cisz-ketolból álló elegyet a szakemberek által jól ismert módszerekkel választhatjuk szét, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel. A 13-metil-(17R)-transz-ketolt ezután önmagában ismert módon - előnyösen egy acetilezési lépést követően - gyürüzárással a megfelelő természetes konfigurációjú 13-metil-1,3,5( 10),8,14-gona-pentaén-származékká alakíthatjuk. A 13-metil-(17R)cisz-ketolt is ciklizálhatjuk - lehetőleg acetilezés után - a fentihez hasonló módon, enantioszteroidot kapva, de oxidálással vissza is alakíthatjuk a kiindulási 14,17-dionná, amelyet azután újra kiindulási vegyületként használhatunk a redukciós eljárásban. Tekintettel az ent-szteroidok iránti ez idáig kis igényre, az utóbbiak visszaoxidálása előnyösebb. Ha az enantiomer ( - )-amino-alkoholt tartalmazó királis redukálószert használjuk, enantiomer ketolokat - azaz (13S, 17S)-transz-ketolt és (13R, 17S)-cisz-ketolt - kapunk, a fentivel azonos arányban. R3 etilcsoport jelentése esetén - figyelemreméltó módon - a találmány szerinti redukció során a diasztereoszelektivitás teljesen megfordul, ugyanakkor az enantioszelektivitás 100%, vagy közel 100% marad. Redukálószerként ( + )-(2S, 3R)amino-alkoholt tartalmazó királis redukálószert használva majdnem kizárólag (13S, 17R)-konfigurációjú cisz-ketolt kapunk, melléktermékként (13R, 17R)-konfigurációjú-transz-ketollal. A cisztransz izomerek aránya 7-8 : 3-2. A főtermékként kapott 13-etil-(17R)-cisz-ketol gyürűzárásával a megfelelő nemtermészetes konfigurációjú 13-etil-l,3,5(10),8,14-gona-pentaént kapjuk. A melléktermékből viszont természetes konfigurációjú szteroid keletkezik. Ha a királis redukálószer (-)-(2R, 3S)-aminoalkoholt tartalmaz, a 14,17-dionok redukciójának eredményeként főtermékként (13R, 17S)-konfigurációjú cisz-ketolt kapunk, míg a melléktermék (13S, 17S)-konfigurációjú transz-ketol lesz. A cisztransz izomerek aránya ismét 7-8 : 3-2. A 13-etil-(17S)-cisz-ketol gyűrűzárásával a megfelelő természetes konfigurációjú 13-etill,3,5(10),8,14-gona-pentaént kapjuk. A melléktermékként keletkező transz-ketolt előnyösen a ciszketol ciklizálása előtt a szokásos módon elválaszthatjuk, és oxidálással visszaalakíthatjuk a kiindulási diketonná, amelyet azután újra felhasználhatunk a redukciós lépésben. Természetesen a (17S)transz-ketolt kívánt esetben gyürűzárási reakcióval is átalakíthatjuk - acetilezési lépés után -, nemtermészetes konfigurációjú 13-etil-gona-pentaént kapva. A 13-etil-származékok meglepő előnye, hogy 13- etil-(17S)-cisz-ketolból főtermékként a 13-etill,3,5(10),8,14-gona-pentaén-17p-ol vagy annak 17- acetátja állítható elő. Mint korábban említettük, a cisz-ketol sokkal alkalmasabb a ciklizálásra, mint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
