189153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,17-dioxo- 8,14-szeko-szteroidok szelektív redukciójára
1 189 153 2 A találmány tárgya új eljárás a 14,17-dioxo-8,14- szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraének megfelelő 14,17-ketolokká redukálására királis redukálószer segítségével. A 19-nor-szteroidok Torgov-féle totálszintézisének fontos lépése a fenti diketonok megfelelő ketolokká alakítása redukcióval. A 19-nor-szteroidok eredeti Torgov-féle szintézisében [Tetrahedron Letters 1553 (1963)] a 3-metoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztra-tetraén-14,17- dion sav hatására 3-metoxi-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaén-17-onná kondenzálódik. A fenti reakciólépés során optikailag aktív centrum alakul ki, amelynek eredményeként racemátok keletkeznek. A racemátokból rezolválással izolálható a természetes konfigurációjú szteroid. A nem természetes szteroid (az enantiomer) nem kívánatos melléktermék, mivel nincs gyakorlati felhasználása. Számos kísérlet történt a Torgov-szintézis sztereoszelektív módositására. Többek között részletesen vizsgálták a 14,17-dion megfelelő ketollá alakítását szelektív redukcióval, majd a kapott 8,14-szeko-vegyület gyűrűzárását. A 3-metoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),9(l l)-ösztratetraén-14,17-dion megfelelő ketollá redukálását Li(0-terc-butil)3-AlH segítségével a J. Org. Chem. 33, 3126 (1968) irodalmi helyen közölték. A reakció termékeként racém transz-ketolt kaptak (85-90%), míg melléktermékként racém ciszketol képződött. így a fenti redukció nagy sztereoszelektivitást mutatott. A leírásban szereplő „kétől” kifejezés a 14,17-dion részleges redukciójával kapott oxo-alkoholt jelenti. A cisz és transz jelölés a hidroxi lesöpört térállását jelenti a 8,14-szeko-szteroid 13-helyzetében levő alkilcsoporthoz viszonyítva. A fenti eljárás szerinti részleges redukcióval kapott racém transz-ketolból hemiszukcinátos vagy kinines són keresztül történő rezolválással természetes konfigurációjú transz-ketolt állítottak elő. A nem kívánatos melléktermékeket oxidálással vissza lehetett alakítani a kiindulási dionná. A természetes konfigurációjú acetilezett transz-ketol gyűrűzárásával természetes 3-metoxi-1,3,5(10),8,14-ösztra-pentaén-17a-ol-17-acetátot kaptak. A Chem. Pharm. Bulletin 21, 107 (1973) irodalmi helyen is hasonló eljárást ismertettek, amelyben redukálószerként nátrium-bór-hidridet használtak. A fenti eljárásnál kimutatták, hogy a 13-etil-analóg (18-metil-homológ) redukciója során is főleg transz-ketol keletkezett. A 3-metoxi-8,14-szeko-1,3,5( 10),9( 11 )-ösztratetraén-14,17-dion sztereoszelektív redukcióját a Chem. Bér. 108, 2665 (1975) irodalmi helyen is leírták, a redukciót királis redukálószerrel végezték. Királis redukálószerként a litium-alumíniumhidrid királis alkoholokkal alkotott komplexeit használták, adott esetben akirális alkoholokkal együtt. Királis alkoholként ( - )-bután-2,3-diolt, ( + )-bután-2,3-diolt, ( - )-1,4-bisz(dimetil-amino)(2S,3S)-bután-2,3-diolt, ( + )-pszeudo-efedrint és ( - )-efedrint használtak. Akirális alkoholként megfelelőnek bizonyult a benzil-alkohol, izopropanol, terc-butil-alkohol, és a glikol-metil-éter. 1 Noha a különböző komplexekkel jelentős diasztereospecifitást értek el (transz-cisz arány 7 : 3), az enantioszelektivitás még sok kívánnivalót hagyott maga után. A legjobb eredményt lítiumalumínium-hidridet, (-)-efedrint és benzil-alkoholt tartalmazó komplexszel érték el. A fenti redukálószer alkalmazásával a transz-ketol és cisz-ketol 7 : 3 arányú optikailag aktív elegyét kapták, és a transz-ketolban az enantiomerek aránya 61,5 : 38,5 volt. Ebben az esetben a viszonylag egyszerű cisztransz .elválasztáson túlmenően az enantiomerek bonyolult elválasztására is szükség volt, hogy optikailag tiszta vegyületeket nyerjenek. Megjegyzendő, hogy a gyürűzárási reakcióra egy cisz-ketol sokkal megfelelőbb, mint egy transzketol. A cisz-ketol savval közvetlenül ciklizálható a megfelelő l,3,5,(10),8,14-gona-pentaénné. A transz-ketol viszont sav jelenlétében először 9,14- spiro-éterré alakul, amely eltérő reakciókörülmények között alakítható gyürűzárással a kívánt l,3,5(10),8,14-gona-pentaénné. A spiro-éter kialakulása elkerülhető, ha a transz-ketolt először acetilezik, majd az acetilezett transz-ketolt savval ciklizálják, megfelelő 17-acetoxi-l,3,5(10),8,14-gonapentaént kapva. Végül a 17-acetoxi-csoportot hidrolizálva szabad alkoholt kapnak. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy királis redukálószerként valamely alkálifém-alumíniumhidridből és egy adott esetben akirális alkohollal vagy fenollal együtt alkalmazott speciális királis alkoholból álló komplexet használva a 8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-14,17-dionok az ismert eljárásokkal kapható arányoknál sokkal kedvezőbb enantioszelektivitással (enantiomer aránynyal) redukálhatok a megfelelő 14,17-ketolokká. A találmány szerinti eljárással optikailag tiszta, vagy majdnem tiszta ketolokat nyerhetünk a reakcióelegyből a racemátok vagy egyéb enantiomer elegyek rezolválása nélkül, és emellett még kedvező diasztereoszelektivitást (transz-cisz vagy cisz-transz arány) is kapunk. A diasztereoszelektivitás és enantioszelektivitás fogalmát részletesen az Angew. Chemie (Int. Ed.), 70(12), 871 (1971) irodalmi helyen tárgyalták. A találmány tárgya tehát eljárás a 8,14-szeko- 1,3,5(10),9(1 l)-ösztra-tetraén-14,17-dionok megfelelő 14,17-ketolokká alakítására királis redukálószerrel. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy fenti 14,17-diont egy M AKOROJOR^H^ általános képletű alkálifém-alumínium-hidrid komplexszel redukálunk. A fenti általános képletben M alkálifématomot jelent, —OR, a ( + )-(2S, 3S)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanolból, vagy annak (- )-(2R, 3S)-konfigurációjú enantiomerjéből származó csoport, —OR2 egy 1-10 szénatomos akirális szerves hidroxi-vegyületböl származó csoport, m értéke 1-3, n értéke 0-3 és m + n értéke <3 lehet. Az M jelentésére megadott alkálifématom például lítium-, nátrium- vagy káliumatom, előnyösen lítiumatom lehet. A ( + )-(2S, 3R) formában levő királis alkoholt tartalmazó királis redukálószert a J. Org. Chem. 38,1870 (1973) irodalmi helyen ismertették. A fenti helyen az akirális ketonok királis alkoholokká tör-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
