189150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidino-benzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sói előállítására
1 189 150 2 g aktivált fémrezet adtunk az elegyhez és 1 óra hosszat 50 °Oon melegítettük. A reakcióelegyet vízzel elegyítettük és semlegesítettük, majd diklórmetánnal kiráztuk. A diklórmetános fázist vízzel mostuk, szárítottuk, majd az oldószert elpárologtattuk. Etanolbói átkristályositva 1 g cím szerinti vegyületet kaptunk; olvadáspont: 82 *C. A kitermelés 37% volt. 5. példa [ 2-(4-metil-l-piperidinil)-5-metilamino-fenil(-)4- klór-fenil]-keton előállítása (Kódszám: 613; sorszám: 6) 4,8 g (0,01 mól) a 8. példa szerint előállított vegyületet (26.*) 5 n sósavas etanolban oldottunk fel és visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraltuk. Az etanolt elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot etil-acetáttal mostuk, majd hidrolizáltuk. Nátrium-hidroxiddal való kezelés után etilacetáttal ráztuk ki az elegyet. A szerves fázis szárítása után az oldószert elpárologtattuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon hexán/aceton elegyével eluálva tisztítottuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 177 °C. A kitermelés 70% volt. * a vegyület sorszáma az I., II. és III. táblázatban 6. példa [2-(4-metil-l -piper idinil-5-klór-fenil )-( 4-klórfenilj-keton előállítása; (Kódszáma: 633; sorszám: 22) A 2. példa szerinti vegyület diazotálásával - a? 5. példa szerinti reakció körülmények között, 0 °C- on, nátrium-nitrit hozzáadásával, tetrafluorobórsavban - a vegyület diazónium-tetrafluoroborát származékát állítottuk elő. 8,6 g (0,02 mól) fenti diazónium sót 2,75 g réz-(II)-klorid dimetilszulfoxidos oldatához cseppenként hozzáadtunk. Az elegyet 30 percig kevertettük, leszűrtük és etilacetáttal kiráztuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítottuk, az oldószert elpárologtattuk. (A cím szerinti vegyülettel párhuzamosan a 21. sorszámú vegyület - kódszáma: 634, op.-ja 69 °C - is képződik.) Szilikagéllel töltött oszlopon, benzollal eluálva tisztítottuk a bepárlási maradékot. 3 g cim szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja: 109 *C. A kitermelés 40% volt. 7. példa f 2-( 4-metil-l-piperidinil)-S-(N-benzil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-(4-klór-fenil)-keton előállítása (Más elnevezéssel: Benzil-[3-(4-klór-benzoil)-4-(4- metil-l-piperidinil)-fenil]-karbamát. Sorszám: 25) 6,6 g (0,02 mól) 2. példa szerint előállított vegyületből és 17 g klórhangyasavas-benzilészterből kiindulva a 3. előállítási példa szerinti eljárással 6,6 g cím, szerinti vegyületet kaptunk. A kitermelés 71 % volt. 8. példa [2- ( 4-metil-l-piperidinil)-5-( N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-amino ) -fenil]-( 4-klór-fenil) -keton előállítása (Más elnevezéssel : Benzil-[3-(4-klór-benzoil)-4-(4- metil-1 -piperidinil)-fenil]-N-metil-karbamát. Sorszám: 26) A 7. példa szerinti eljárással nyert vegyület 5,5 g-ját (0,012 mól) 0,3 g (0,012 mól) nátrium-hidrid hozzáadásával nitrogén atmoszférában 0 °C-on 30 percig tetrahidro-furánban kevertettük, 2,6 g (0,18 mól), tetrahidro-furánban oldott metil-jodidot csepegtettünk az elegyhez ezt követően. Szobahőmérsékletre. (15-20 *C) való felmelegedés után a kevertetést 15 órán keresztül tovább folytattuk. A reakcióközeghez vizet elegyítettünk, a kivált terméket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat vízzel mostuk. Víztelenítés és az oldószer elpárologtatása után 5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A kitermelés 85% volt. Az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületek immunostimuláns és immunoadjuváns szerekként eredményesen használhatók a gyógyászatban. Használatuk különösképpen 1. különböző rákbetegségek immunterápiájánál, 2. vírusellenes és fertőzéssel szembeni ellenállást stimuláló szerekként, valamint 3. autoimmun betegségek (különösképpen a rheumatoid polyarthritis) kezelésénél indukált. A találmány szerinti vegyületekkel végzett kísérleteket az alábbiakban összegezzük, különös tekintettel az egér limfociták stimulálására (A) és a toxicitási vizsgálatokra (B). A - Egér limfociták stimulálása DBA/2 tenyészvonalhoz tartozó beltenyésztett egerek lépéből kivont limfocitákat (mérésenként 5 x 105 sejt) 36 órán keresztül, 37 'C-on 5% széndioxidot tartalmazó oxigénnel telített tápközegben inkubáltunk. A RPMI 1640 jelű tápközegen kívül a kísérleti tenyészet még az alábbi anyagokat tartalmazta :- 10 súly % borjúembrió szérum (100 pl mérésenként)- 10 pl lektin oldat, amely 5 pg/ml fitohemagglutilint (PHA) és 40 pg/ml Pokeweed Mitogen-t (PWM) tartalmazott, és- a vizsgálni kívánt vegyület. A stimuláló hatást a következőképpen értékeltük ki: tríciummal jelölt timidin (fajlagos aktivitása: 2 pCi) adása után 24 órával meghatároztuk a beépült radiokativitás mértékét a kontroll tenyészethez viszonyítva. Az eredméryeket a II. táblázatban úgy tüntettük fel, hogy megadjuk az egyes kísérleti vegyületek optimális koncentrációját (pg/ml-ben); a +, + + és + + + jeleket az alábbi jelentéstartalommal használjuk : + : Cf-50%-os stimulálást jelent, + + : 50-100%-os stimulálást jelent, + + + : 100% feletti stimulálást jelent. B - Toxicitás vizsgálatok S. T. Litchfield módszerét kötve (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99, (1949) a vegyületek mérgező hatását 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
