189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 vitásuk szempontjából a szív izomszöveteinek vérellátását javítják és a szívet megvédik, részlegesen vagy teljesen, hosszabb vagy rövidebb ischaemia, anoxia vagy hipoxia okozta szívizom károsodástól és így ezek a vegyületek felhasználhatók például kezelésre vagy profilaktikusan az angina pectorisban szenvedő, pre- vagy post-miokardiális infarktusos állapotban lévő betegeknél intravénásán vagy orálisan adagolva. A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítménnyé alakíthatók adagolás céljára. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából az adott vegyületet szabad bázis vagy sav-addíciós sóként - mint hatóanyag komponenst - bensőségesen elegyítjük valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely hordozó az adagoláshoz megkívánt készítmény alakjától függően igen különböző lehet. Ezektől a gyógyászati készítményektől megkívánható, hogy egységnyi adagokban lehessen őket adagolni - előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injektálással. Az orális készítményben például bármilyen szokásos gyógyászati közeg felhasználható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók a folyékony orális készítménynél, amilyenek a szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok; síkporok, kötőanyagok, dezintegráló szerek és hasonló porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. Az adagolás egyszerűsége miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orálisan adagolható készítmények, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmaznak. Parenterális készítményeknél a hordozó - legalábbis nagyrészt - steril víz, de más komponensek, például az oldódás megkönnyítése végett, szintén felhasználhatók. Az injektálható oldatokban a hordozó például sóoldat, glükózoldat vagy a kettő elegye lehet. Injektálható szuszpenziók is készíthetők, amelyeknél megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók kerülhetnek alkalmazásra. Az (I) ált. képletü vegyület sav-addíciós sói, a megfelelő bázisoknál való jobb oldékonyságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények előállítására. Az adagolás megkönnyítésére és az adagok egységesítésére különösen előnyös az említett vegyületeket adagolási egységekké alakítani. A leírásban és az igénypontokban szereplő adagolási egység kifejezés olyan, fizikailag különálló egységnyi adagot jelent, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, számított, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza a kívánt gyógyászati hordozóval együtt. Ilyen adagolási egységek például a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok és szuszpenziók, kis- és evőkanálnyi mennyiségek, valamint ezek törtszámú többszörösei. A következő készítmények a találmány szerinti, betegeknek való rendszeres adagolásra alkalmas, jellegzetes, adagolási egységekként előállított gyógyászati készítményeket példázzák. Orális cseppek: A következő, 10 liter térfogatú orális csepp készítmény. hatóanyagként 5 mg 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-acetamidot tartalmaz milliliterenként. Hatóanyag ........................... 50 g Tejsav ...........................................................2,5 ml Metil-4-hidroxi-benzoát .............................. 18 g Propil-4-hidroxi-benzoát ........................... 2 g Pirogén-mentes víz q. s. ad 10 liter A metil- és propil-4-hidroxi-benzoátot kb. 5 liter forró, pirogén-mentes vízben feloldjuk. Mikor kb. 50 °C-ra hűlt, keverés közben hozzáadjuk a tejsavat, majd a hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük és pirogén-mentes vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilre szűrjük (U. S. P. XVII, p. 811.), majd steril tartályokba töltjük. Injektálható oldat: Az előbbiekben leírt orális csepp-oldat injektálásra is felhasználható. Kapszula: Tízezer kemény zselatin kapszulát - amelyek egyenként 20 mg 3-(amino-karbonil)-4- [4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-1-piperazin-acetamidot tartalmaznak hatóanyagként - készítünk a következő elegyből: Hatóanyag ................................................... 200 g Laktóz......................................................... 1000 g Keményítő ................................................... 300 g Talkum ......................................................... 300 g Kalcium-sztearát ........................................ 10 g A hatóanyag és a kiegészítő komponensek egységes elegyét elkészítjük és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. Tabletta: ötezer préselt tablettát - amelyek egyenként 25 mg 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4- fluor-fenil)-butil]-N-[2,6-diklór-fenil)-l-piperazinacetamidot tartalmaznak hatóanyagként - készítünk a következő elegyből : Hatóanyag ................................................... 125 g Keményítő ................................................... 150 g Kristályvizes kalcium-hidrogén-foszfát . 650 g Kalcium-sztearát ........................................... 35 g A finoman elporított komponenseket jól elkeverjük és 10% keményítőpasztával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd tablettákká préseljük. Orális szuszpenzió: A következő 5 liter térfogatú orális szuszpenzió készítmény hatóanyagként 15 mg 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-1 -piperazin-acetamidot tartalmaz kiskanalanként (5 ml). Hatóanyag ................................................... 15,0 g Szaharóz .............. 300,0 g Nátrium-dioktil-szulfoszukcinát .................0,5 g Bentonit...............................................................22,5 g Metil-paraben.................................................. 7,5 g Propil-paraben ............................................ 1,5 g Habgátló A. F. emulzió.................................0,15 g Propilénglikol.................................................. 52,0 g FD & C Yellow §5...................................... 0,1g Nátrium-ciklamát .........................................50,0 g Nátrium-szaharin............................................ 5,0 g Narancs aroma .......................................... 7,5 g Szűrt, tisztított víz, q. s., ad ................... 5 liter A parabeneket a propilénglikolban feloldjuk, és ezt az oldatot nátrium-cíklamátnak, nátriumszaharinnak és szaharóznak a fele vízmennyiséggel készült oldatához öntjük. A bentonitot forró (kb. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
