189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 85 °C-os) vízben szuszpendáljuk és 60 percen át keverjük. A bentonit szuszpenziót az előbbi oldathoz öntjük. A szulfoszukcinátot némi vízben feloldjuk és a hatóanyagot ebben szuszpendáljuk. Ehhez hozzáadjuk a kevés vízzel meghígított habgátló A. F. emulziót és jól összekeverjük. Az így kapott szuszpenziót és az előbbiekben kapott elegyet egyesítjük. Ezután hozzáadjuk a kevés vízben feloldott FD & C Yellow ff 5-öt, majd a narancs aromát és vízzel a kívánt térfogatúra egészítjük ki. Az egészet homogén eleggyé keverjük. Az elegyet kolloidmalmon engedjük át és megfelelő tartályokba töltjük. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását illetően nyilvánvaló, hogy a találmány módot nyújt a szívizomszövetek vérellátásának javítására, valamint a szív védelmére a hosszabb-rövidebb ischaemiás, anoxiás vagy hipoxiás behatások okozta károsodás ellen az (I) ált. képletű vegyület sav-addiciós sói vagy sztereoizomerjei gyógyászati hordozókkal alkotott elegyének hatásos mennyiségben való rendszeres adagolása révén. A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják, de nem korlátozzák tárgykörét. A következőkben szereplő egységek - amennyiben eltérő jelölés nincs - súlyrészeket jelentenek. PÉLDÁK A) Intermedierek előállítása 1. Példa 20 rész 2-klór-etanol, 3 rész kénsav és 16 rész benzol elegyét vízfürdőn melegítjük. Az elegyhez 32 rész benzolban oldott 35 rész bisz(4-fluor-fenil)metanolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A benzolos fázist elválasztjuk és kálcium-kloridon szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék vákuumdesztillációjával 35 rész 1-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-2-klór-etánt kapunk. F. p.: 164-166°C (200 Pa; n£ = 1,5462; dj° = 1,2290 (1. intermedier). 2. Példa 11,7 rész (5-fluor-2-hidroxi-fenil)-(4-fluor-fenil)keton és 45 rész N,N-dimetil-formamid kevert elegyét 5 °C-ra hütjük (jeges fürdő) és nitrogént buborékoltatunk át rajta. Ezután apránként 2,4 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk az elegyhez, ami erős habzással jár. Az adagolás befejeztével, még mindig 5 °C-on, 23,6 rész l-bróm-3-klórpropánt adunk az elegyhez. Ezután az egészet 40 °C-ra melegítjük, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 rész vízre öntjük és a terméket kétszer 180 rész benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot petroléterrel triturálva kristályosodásra bírjuk. A terméket 0 °C-ra való hűtést követően kiszűrjük, majd szárítjuk és így 10,7 rész (69%) [2-(3-klór-propoxi)-5-fluor-fenil](4-fluőr-fenil)-ketont kapunk; ö. p.: 60 *C (2. intermedier). 3. Példa 16 rész ciklopropil-(difeni!-metil)-keton és 300 rész %psav elegyét 4 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet hűtjük és diizopropíl-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, azután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradék 17 rész 5-klór-l,l-difenil-2-pentanon (3. intermedier). 4. példa 21,9 rész [bisz(4-fluor-fenil)-metil]-amin és 160 rész 2-propanon elegyéhez keverés közben 11,66 rész nátrium-karbonátot adunk. Ezután 30 °C alatti hőmérsékleten (szükség esetén jeges fürdőn) 12,43 rész 2-klór-acetil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejeztével előbb egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át refluxáltatjuk a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre való hűtés után a nátrium-karbonátot kiszűrjük és 2-propanonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 20,6 rész N-[bisz-(4-fluor-fenil)-metil]-2-klór-acetamidot - o. p. : 127,6 °C - kapunk (4. intermedier). 5. példa 10,6 rész N-(4-fluor-feníl)-4-metil-benzolszulfonamid és 68 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 2,1 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk részletekben; a hőmérséklet 35 °Cra emelkedik. 20 perc keverés után az elegyet jeges fürdőn lehűtjük (kb. 15 °C) és 12,6 rész 1- bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet előbb 20 percen át szobahőmérsékleten, azután 3 órán át 75 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vizzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük és diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 11,37 rész (83,2%) N-(3-klór-propil)-N-(4-fluor-fenil)-4- metil-benzolszulfonamidot kapunk (5. intermedier). Ugyanezzel az eljárással 4-fluor-N-(4-fluorfenilj-benzamidból kiindulva N-(3-klór-propil)-4-fluor-N-(4-fluor-fenil)-benzamidot állítunk elő (6. intermedier). 6. Példa 25 rész 1,3-izo-benzofurándion és 108,5 rész fluorbenzol elegyéhez keverés közben részletekben 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
