189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására

1

. 189 149

2

R

2-(4-F — C„H4—CO)-4- F—C6H3—O—(CH2)j— (4-F — C6H4)2CH — CH2 — CH(OH)-CH2 —

(4-F — C6H4)2CH— N H — C

o~ch2—

(C) képletü csoport (4-F-C6H4)2CH-(CH2)3-(4-F-C#H4)2CH-(CH2)3- (4-F —C6H4)2CH-(CH2)3-(4-F— C<,H4)2CH — (CH2)3-(4-F-C„H4)2CH-(CH2)3-(4-F-C6H4)2CH —(CH2)3 —

4-F-C„H4)2CH-(CH2)4- (4-F-C„H4)2CH-(CH2)3— (4-F — C„H4)2CH (CH2)j*> (4-F C6H4)2CH (CHi)3 (H) képletü csoport (4-F C6H4)2CH (CH2)2 C6H5— CH = CH — CH2 — (4-F — C6H4)2—CH (CH2)4-(C6H3)2N-(CH2)3 —

(4-F— C0H4)-( 3-pyridinyl)C=CH-(CH2)2 —

2. Táblázat

(1) ált. képlet, R2 = H, m = 1

Oszlop

R,

Arii

Izomer

Bázis

1

2

X

alak

vagy

só

DCM

hatásmg/kg

tartam

testsúly

perc

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2 -C6H3-HCl

1,25

30’

3-CONH2

H

2,6-(CH 3)2 C4H3-bázis

0,63

>50’

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2 C6H3-bázis

2,5

>160’

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2 C6H3-bázis

2,5

100’

3-CONH2

H

2.6-(CH3)2 C„H3-2HC1

1,25

180’

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2, 4-OH — C6H2—-2HC1

h2o

0,08

>80’

3-CONH2

H

2.6- (CH3)2,

4-NH-í.C3H7—CsH2—

2.6- (CM3)2,HjO

1,25

0,04

>130’

>110’

3-CONH2

H

4-(NH—CO — NH2)—C6H2— 2,6-(CH3)2,

—

bázis

H20

~0,63

25’

3-CONH2

H

4-(NH — CO — C2H5)—C6H2 —-3-CONH2

H

2,6-(CH3)2, 4-NMe2—C„H2—-3HC1.H20

0,16

70’

3-CONH2

H

2,6-Cl2—C0H3—-2HC1.H20

0,16

>300’

3-CONH2

H

c6h5-2HC1

0,63

140’

3-CONH2

H

4-NH2—C„H4-2HC1.H20

0,63

100’

3-CONH,

H

4-NMe^C.H«—h2o

0,63

> 130’

3-CONH2

H

2,6-CLj*— CsH3 —-2HC1.H20

0,63

160’

3-CONH2

H

2.6-Me2 — C6H3-bázis

0,63

>70’

2-CONH2

H

2,6-(CH3)2 —C6H3

(E)

2HC1.1/2H20

1,25

150’

3-CONH2

2-CH3

2,6-CI2 C(pH3

trans

2HC1.H20

2,5

75'

1/2

>90’

3-CONH2

H

2,6-Cl2 C«,H3

CH— CH— (OH)CH3

1,25

3-CONH2

H

2,6-Cl2—C6H3—h2o

0,04

>150’

2. Táblázat

(1) ált. képlet, ahol R, = H R2 = H

R = 4,4-bisz (4’-fluor-fenil)-butil

X

aril

DCM (i. v.) mg/kg testsúly

mg vérhez adott hatóanyag

DCM (or.) mg/kg testsúly

3-CONH2

2,6-(CHj)2—C0H3—

1,25

5

_

2-CONH2

2,6-(CH3)2 C6H3

0,63

2,5

5

2-CONH2

2,6-Cl2—CeH3—

0,16

0,63

2,5

2-CONH —CH3

2,6-(CH3)2 C6V13

1,25

5-3-CH2OCHj

2,6-(CH3)2 C(,H3

1,25

5-2-CH2OCH3

2,6-(CH3)2 C6H3

1,25

5-volt és állt, a koszorúér artériát 30 percen át reperfundáltuk. 10 perc reperfúzió után a szívet defibrilláltuk. A reperfúziós időszak végén a kutyát a kisvérköri kényszerkeringtetés alól felszabadítottuk és a funkcionális paramétereket regisztráltuk a kísérlet végéig.

A 3. táblázat 1. oszlopában szerepelnek azok a legkisebb hatásos intravénás dózisok (DCM i. v. mg/kg testsúly), amelynél a kutya szívének normális működése a teljes ischaemiát követő 60 percen belül helyreállt, a 2. oszlopban pedig a hatóanyag teljes, az összes vérmennyiséghez hozzáadott menynyisége.

b) orális adagolás

A kísérleti módszer megegyezett az intravénás adagolásnál leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot szájon át adagoltuk és sem intravénásán, sem a teljes vérmennyiséghez nem adtunk további hatóanyag mennyiséget. A 3. táblázat 3. oszlopában szerepelnek azok a legkisebb hatásos orális dózisok (DCM or. mg/kg testsúly), amelynél a kutya szívének normális működése a teljes ischaemiát követő 60 percen belül helyreállt. A 3. táblázatban szereplő adatok célja a találmány tárgykörének szemléltetése, nem pedig korlátozása.

Az (I) ált. képletü vegyületek farmakológiai akti-55

60

65

8