189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 jodid vagy kálium-jodid) jelenléte gyorsíthatja a reakciót. A hőmérséklet bizonyos mértékű emelése növeli a reakciósebességet, ezért - előnyösen - a reakciót a reakcióelegy forrpontján végezzük. Az (I) általános képletü vegyület általánosságban olyan módon is előállítható, hogy a (II) általános képletű piperazin származékot a (III) általános képletü reagens karbonil-oxidált alakjával reagáltatjuk, reduktív közegben (pl. katalitikus hidrogénezés körülményei között). Az (I) általános képletű vegyület előállítható a (VI) általános képletü amid és a (VII) általános képletű, megfelelően szubsztituált benzol-származék keverésével és melegítésével valamely alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő katalizátor, például rézklorid bór-trifluorid, stb. jelenlétében, a 2. reakcióvázlat szerint. Az (I) általános képletű vegyület előállítható (VIII) általános képletü karbonsav származékot - amelyben R6 jelentése hidroxí-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-oxi-, amino-csoport, vagy klór-, brómvagy jódatom - (IX) általános képletü aminnal keverés közben reagáltatva, kívánt esetben a reaktánsokat együtt melegítve alkalmas oldószerben, például alkanolban (pl. metanol, etanol stb.), éterben (pl. 1,4-dioxán, tetrahidro-furán stb.), N,N- dimetil-formamidban 4-metil-2-pentanonban, stb. a 3. reakcióvázlat szerint. Az (I) általános képletü vegyület továbbá úgy is előállítható, hogy a (X) általános képletű diamint a (XI) általános képletü reagenssel, vagy a (XII) általános képletü diamint a (XIII) általános képletű reagenssel N-alkilezzük ugyanolyan módszerrel, ahogy azt korábban, a (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciójánál leírtuk. A 4. reakcióvázlatban a (X) vagy (XI) és a (XII) vagy (XIII) általános képletü vegyületekben az 1,2- etándiil gyököt Rí jelentésű csoporttal helyettesíthetjük. A (XI) és (XIII) általános képletű vegyületekben a W'jelentése megegyezik a W korábbi jelentésével. Az (I) általános képletű vegyület előállítható még a (XIV) általános képletü aminnak a (XV) általános képletü aminnal, és a (XVI) általános képletü aminnak a (XVII) általános képletű aminnal való N-alkilezésével is, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett módon, az 5. reakcióvázlat szerint. Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő X csoport természetétől függően a vegyületen ismert módon végezhetők funkcionális-csoport átalakítások. Néhány funkcionális-csoport átalakítást szemléltet a 6. reakcióvázlat, ahol alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A karbonsav észterré vagy amiddá alakítható ismert módon, például a karbonsavat megfelelő alkohollal, illetve aminnal keverve és kívánt esetben melegítve. A karbonsav észterré alakítható úgy is, hogy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, például nátrium-metanolát vagy hasonló jelenlétében. Az észter és az amid karbonsavvá alakíthatók a kiindulási anyagoknak savas vagy lúgos, vizes közegben való keverésével és kívánt esetben melegítésével. Az észter amiddá alakítható az észternek alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, megfelelő aminnal való keverésével és kívánt esetben melegítésével. Az aminokarbonil-csoport mono- vagy di-(rövid szénláncú alkilj-amino-karbonil-csoporttá, valamint a rövid szénláncú alkil-amino-karbonil-csoport di-(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-csoporttá alakítható az adott kiindulási anyagnak megfelelő rövid szén láncú alkil-halogeniddel való keverésével és kívánt esetben melegítésével, ismert N-alkilező eljárások szerint. A karbonsav és az észter alkohollá alakítható ismert redukciós módszerekkel, például fémhidridekkel, diboránnal stb. Az alkohol karbonsavvá alakítható jól ismert alkohol —► sav oxidációs módszerekkel, például kálium-permanganáttal, króm-trioxiddal, ezüst-oxiddal stb. Az alkohol éterré alakítása is ismert módon történhet, például az alkoholnak megfelelő alkil-halogeniddel, alkalmas bázis (pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben végzett reakciójával. Az éter alkohollá alakítható ismert éter-hasítási eljárásokkal, például az étert erős Lewis savval (pl. bór-trifluorid stb.) reagáltatva. Az R, R1? R2 és R3 szubsztituensek természetétől függően további funkcionáliscsoportok átalakítására van lehetőség az (I) általános képletü vegyületben. Például, ha az R3 vagy R4 csoportok legalább egyike nitro-csoport, ez a megfelelő aminná redukálható ismert módon, például katalitikus redukcióval megfelelő katalizátor (pl. platina csontszénen stb.) jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sóvá alakítható a megfelelő savval, például szervetlen savval (pl. hidrogén-halogenid, mint a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb. vagy kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) vagy szerves savval (pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, ptoluolszulfonsav, N-ciklohexil-szulfamidsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav stb.). Fordítva, a só lúggal kezelve szabad bázissá alakítható. Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen azt a piperazin-szénatomot, amelyhez az X szubsztituens kapcsolódik. Ez a kiralitás-centrum R vagy S konfigurációjú lehet, amely R és S megjelölés megfelel az R. S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) irodalomban leírt szabályoknak. Következésképpen az (I) általános képletü vegyületek enantiomer párokként fordulhatnak elő, amelyek egymástól elválaszthatók, például úgy, hogy az enantiomerek keverékét optikailag aktiv savval addíciós sóvá alakítjuk, a diasztereomer sókat elválasztjuk egymástól (pl. szelektív kristályosítással) és lúgos kezeléssel tiszta enantiomereket kapunk. Ha R, nem hidrogénatom, és/vagy R és CmH2m egy vagy több további kiralitáscentrummal rendelkezik, ezek mindegyike R vagy S konfigurációjú lehet, így az (I) általános képletű vegyületnek több 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
