189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 különböző díasztereomerje lehet, amelyek egymástól fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítás, kromatografálási módszerek (pl, ellenáramú megoszlás, oszlopkromatografálás stb.) elválaszthatók. Ha R, nem hidrogénatom, akkor az X és Rj szubsztituensek egymáshoz képest cisz vagy transz helyzetben kapcsolódhatnak a piperazin gyűrűhöz és így az (I) általános képletű vegyület „cisz” vagy „transz” szerkezetű lesz. Az olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek (B) szerkezetű R csoportjában Alk jelentése rövid szénláncú alkéndiil-gyök, „E” vagy „Z” megjelöléssel jellemezhető, aminek jelentése a J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970) irodalom szerinti. Tiszta sztereoizomerek előállíthatok a megfelelő tiszta sztereoziomer kiindulási anyagokból is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikus vagy nagymértékben sztereoszelektív. A legtöbb vegyület és kiindulási anyag esetében a sztereokémiái konfiguráció kísérleti meghatározására nem kerül sor. Ilyenkor az a megállapodás, hogy az elsőként izolált sztereoizomer alak az „A”, a második pedig a „B” megjelölést kapja, tekintet nélkül a valódi sztereokémiái konfigurációra. Az (I) általános képletű vegyület sztereoizomer alakjai természtesen szintén a jelen találmány tárgykörébe tartoznak, annak szerves részét képezik. Az említett eljárások során felhasznált intermedierek és kiindulási anyagok közül számos ismert vegyület, mások ismert módon, hasonló vegyületek analógiájára előállíthatok, néhány előállítására pedig a későbbiek során ismertetünk szintéziseket. A (II) általános képletű intermediernek az X-szubsztituenst a piperazin gyűrű 2-helyzetében (II-A általános képlet) és 3-helyzetében (II—B általános képlet) tartalmazó alakjai, valamint a (IV) általános képletű intermedier azon alakjai, amelyek az X szubsztituenst a szekunder amin funkcióhoz képest alfa (IV-A ált. képlet), illetve béta (IV-B ált. képlet) helyzetben tartalmazzák, a megfelelően szubsztituált (XVIII) általános képletű piperazinból állíthatók elő a 7. reakcióvázlat szerint, ahol Pj és P2 védőcsoportokat jelentenek. A (II—A) és (IV-B) általános képletű intermedierek a (XVIII) ált. képletű vegyületet LW reagenssel- ahol L = R illetve Lt, a 7. reakcióvázlat szerint- reagáltatva (ismert N-alkilezési módszerekkel, amint azt az (I) általános képletű vegyületnek a (II) és (III) ált. képletű kiindulási anyagokból történő előállításánál leírtuk), majd a kapott (XIX) ált. képletű vegyület P! védöcsoportját ismert módon eltávolítva állíthatók elő. A (II—B) és (IV-A) ált. képletű vegyületek a (XVIII) ált. képletű vegyületből állíthatók elő a) a szekunder amin P2 csoporttal való védelmével, b) az így kapott (XX) általános képletű vegyület P, védőcsoportjának eltávolításával, c) az így kapott (XXI) ált. képletű vegyületet LW reagenssel - ahol L = L, illetve R - reagáltatva, a (II) és (III) ált. képletű vegyületek reakciójánál leírt ismert N-alkilezési módszerrel, és d) az így kapott (XXII) ált. képletű vegyület P2 védőcsoportjának ismert módon való eltávolításával. Az alkalmas védőcsoportok például tetszőlegesen szubsztituált fenil-metil-gyökök, tetszőlegesen szubsztituált rövid szénláncú alkil-karbonil- vagy aríl-karbonil-gyökök stb. Amint az a (XX) ált. képletű vegyület —► (XXI) ált. képletű vegyület reakciólépésből látható, a Pi és P2 csoportokat úgy kell megválasztani, hogy a P, csoport a P2 érintetlenül hagyásával eltávolítható legyen. Alkalmas védőcsoportok például hidrogenolizálható csoportok P2 védőcsoportként (pl. fenil-metil-csoport stb.) és hidrolizálható csoport P, védőcsoportként (pl. trifluor-acetil-csoport stb.). A (XVIII) ált. képletű piperazin-származék, amely a 7. reakcióvázlat kiindulási anyaga ismert módszerrel állítható elő. Az olyan, (XVIII) ált. képletű piperazin-származék, ahol a Pt védőcsoport fenil-metil-gyök (XVIII-A ált. képlet) a 8. reakcióvázlat szerint állítható elő a megfelelően szubsztituált, (XXIV) ált. képletű piperazin és a (XXIII) ált. képletű reagens reakciójával a már leírt, ismert N-alkilezési eljárással, vagy a megfelelően szubsztituált, (XXVI) ált. képletű piperazin benzaldehiddel végzett ismert reduktív aminálási reakciójával, azaz a reaktánsok együttes keverésével és melegítésével, alkalmas katalizátor (pl. platina csontszénen) jelenlétében, megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, hidrogénatmoszférában. A kiindulási anyagul szolgáló (XXIV) ált. képletű szubsztituált piperazin a megfelelő (XXV) ált. képletű pirazinból ismert katalitikus hidrogénezési eljárással vagy a megfelelő (XXVI) ált. képletű di-(fenil-metil)-piperazin hidrogenolízisével állítható elő. A (XXVI) ált. képletű vegyület a (XXVII) és (XXVIII) vagy a (XXIX) és a (XXX) ált. képletű vegyületek reakciójával állítható elő ugyanazzal a módszerrel, amellyel az (l) ált. képletű vegyületet állítottuk elő a (X) és (XI) vagy a (XII) és (XIII) ált. képletű vegyületek bői kiindulva. A 8/a reakcióvázlatban szereplő (XXVII) vagy (XVIIÍ) és (XXIX) vagy (XXX) ált. képletű vegyületekben az 1,2-etándiil-gyök R, jelentésű gyökkel van helyettesítve. Az olyan (II—B) és (1V-A) ált. képletű intermedierek, amelyek X szubsztituensként —(CH2)p— (CO)q—ZH képletű csoportot tartalmaznak (amelyben Z jelentése O vagy NR7, amely legutóbbi R-, hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilgyök lehet; p értéke 0 vagy 1, ugyanígy q értéke is 0 vagy 1 lehet olyan módon, hogy p és q összege I, és q = 1, ha Z = NR7) a (II-B-l) illetve (IV-A-1) ált. képlettel jelölhetők és elöállíthatók a (XXXI) ált. képletű piperazin-származékból kiindulva a) a (XXXI) ált. képletű vegyületet keverve és kívánt esetben melegítve a (XXXII) ált. képletű karbonil-származékkal, amelyben R8 és R„ egymástól független jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-gyök, megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. metoxietanol stb.) kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében, b) az így kapott (XXX11I) ált. képletű vegyületet LW képletű (ahol L = L, illetve R) reagenssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
