189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 A találmány tárgya eljárás új N-aril-piperazinalkán-amidok előállítására. Az olyan piperazin származékokat, amelyek valamely szénatomon rövid szénláncú alkoxi-karbonil vagy hidroxi-metil szubsztituenssel rendelkeznek, a Helv. Chim. Acta 45 2383-2402 (1962) közleményben ismertetik. Ezek a piperazin származékok hatásos féreghajtó, antihisztamin és pszichotróp hatású hatóanyagokként ismertek. Az N-aril-4-(4,4-diaril-butil)-l-piperazin-alkánamidokat, amelyek valamelyik piperazin szénatomon metil szubsztituenssel rendelkeznek a 3 267 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ezek a piperazin-alkánamidok hatásos értágító, helyi érzéstelenítő és központi idegrendszert stimuláló, valamint anticarrageenin hatóanyagokként ismertek. Az olyan N-aril-píperazin-acetamidok, amelyek a piperazin részen valahol metil vagy fenil szubsztítuenst tartalmaznak, a C. A. 90 168 547 számú referátumban szerepelnek fájdalomcsillapítók előállításához előnyös intermedierekként. A jelen találmányban szereplő vegyületek különböznek az említett korábbi vegyületektől egyrészt a piperazin-mag szubsztituenseinek természetében, másrészt pedig farmakológiai tulajdonságaikban. A jelen bejelentés az (I) általános képletü új piperazin származékokra, ezek sztereoizomerjeire, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, ( 1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil-, monovagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (amino-karbonil)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, m értéke 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R\ R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül halogén- vagy hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(l-^) szénatomos alkil)-amíno-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, (amino-karbonil)-amino- és/vagy nitrocsoport, R jelentése (A) általános képletü csoport, ahol Ar, és Ar2 halogénnel helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy (B) általános képletü csoport, ahol Alk jelentése 2-6 szénatomos alkéndiilvagy adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkándiilcsoport, Q jelentése fenil-, halogén-fenil-, naftiloxi-^soport, halogén-fenilkarbonil-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenoxicsoport, di(halogén-fenil)-metoxi-, di(halogén-fenil)-etenil-, difenil-metil-karbonil-, halogén-fenil-karbonil-, difenil-amino-karbonil-, di(halogén-fenil)-(l-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-, dipiridinil-metil-csoport, egy vagy két halogén-fenil-csoporttal helyettesített metilcsoport, ahol a metilcsoport adott esetben ciano-, tienil-, piridinil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karboml- vagy (1-4 szénatomos alkoxí)-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil-amíno-difenilamino-csoport, halogén-fenil-csoporttal és halogén-fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített aminocsoport, továbbá 2,3-díhidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-il-csoport, amely 5-helyzetben halogénnel lehet helyettesítve, 10//-fenotiazin-10-il-karbonilcsoport, amely adott esetben halogénnel lehet helyettesítve, l,2,3,6-tetrahidro-l,3-dimetil-2,6- dioxo-7H-purin-7-il-, 1 halogén-fenil-l,3-dihidroizobenzofurán-l-il- vagy 2,2-di(haIogén-fenil)-l,3- dioxolán-4-il-csoport. Az előző meghatározásokban a halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A találmány szerinti vegyületek között előnyösek azok, amelyek R csoportja (B) szerkezetű és a Q jelentése tienil- vagy piridil- és halogén-fenilcsoporttal, továbbá halogén-fenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metil-csoport, az Alk részjelentése pedig 1,3-propándiil-gyök. A találmány szerinti vegyületek között különösen előnyösek azok, amelyek (B) szerkezetű R csoportjában a Q jelentése tienil- vagy piridil és halogén-fenil-csoporttal, továbbá halogén-fenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metilcsoport, az Alk rész jelentése 1,3-propándiil-gyök, X csoportjuk jelentése amino-karbonil csoport, m értéke 1, Rj és R2 csoportjaik jelentése pedig egyaránt hidrogénatom. A találmány legelőnyösebb vegyületei a 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N(2,6-diklór-fenil-l-piperazin-acetamid, sztereoizomerjei és ezek gyógyászatilag elfogadható sói (savadduktjai). Az (I) általános képletü vegyületek általánosságban a (ÍI) általános képletü, megfelelően szubsztituált piperazin (III) általános képletü reagenssel történő N-alkilezési reakciójával, vagy a (IV) általános képletü, megfelően szubsztituált piperazin (V) általános képletü reagenssel történő N-alkilezési reakciójával állíthatók elő (1. reakcióvázlat). Az 1. reakcíóvázlat képleteiben szereplő R, R,, R2, Ra, R4, R5, m és X jelentése megegyezik az előzőekben ismertetettel, W pedig reaktiv távozó csoportot („leaving group”) jelent, amely például halogénatom (pl. klór, bróm, jód) vagy szulfonil-oxicsoport (pl. mezil-oxi, tozil-oxi stb) lehet. A (II) általános képletü vegyületnek a (III) általános képletü reagenssel, illetve a (IV) általános képletü vegyületnek az (V) általános képletü reagenssel végzett N-alkilezése általánosságban valamely alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtható végre, például rövid szénláncú alkoholban (pl. metanol, etanol, propanol, butanol és egyéb hasonló alkanolok), aromás szénhidrogénben (pl. benzol, toluol, xilol stb), éterben (pl. 1,4-dioxán, diizopropil-éter stb.), ketonban (pl. 4-metil-2-pentanon), N,N-dimetil-formamidban, nitrobenzolban stb. vagy ilyen oldószerek elegyében. A reakció során felszabaduló sav megkötésére előnyös lehet valamilyen megfelelő bázis, például alkálifémek vagy alkáli földfémek karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai (pl. kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát stb.), aminok (pl. trietilamin, piridin stb.) jelenléte. Ha a W csoport nem jódatom, kevés megfelelő alkálifém vagy alkáliföldfém-jodid (pl. nátrium-5 10 1 a 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
