189142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
1 2 189 142 A (He) általános képletü vegyületek esetén a A4- és AMzomerek keveréke van jelen. Mivel a A5-izomer termodinamikailag stabilabb, ezért az ábrán ezt tüntettük fel, másrészt a A4-izomer a A5-izomer ekvivalensének tekinthető, minthogy egy (III) álta- 5 lános képletü metallált-1,2-dihalogén-eténnel mindkettő azonos módon reagál, s így mindkettő esetén az (V) általános képletü védett C21-szteroi~ dot kapjuk. Á (III) általános képletü metallált 1,2-dihalogén- 10 eténeket a megfelelő 1,2-dihalogén-etének R-fém képletü metallo-organikus vegyületekkel végzett reakciójával állítjuk elő, ez utóbbi képletben R 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, fémként pedig lítiumot, káliumot vagy nátriu- 15 mot használunk. R csoportként előnyösen butilvagy fenilcsoportot, fémként pedig lítiumot használunk. Halogénként fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyö- 20 sen klóratomot használunk. 1,2-diklór-etének litiálását a szakirodalom ismerteti [Chem. Bér. 99,1773 (1966), Tetrahedron Letters 1137 (1964)]. Az aniont száraz oldószerben, nitrogénatmoszférában kell kifejleszteni. Ha oxigén vagy víz van jelen, az 25 anion elbomlik. Az anion kifejlesztésére oldószerként alkalmas például a THF, 1,2-dimetoxi-etán, metil-furán, tetrametilén-diamin, hexametil-foszforsav-triamid, dioxán, valamint ezek elegye, továbbá más nempoláris szerves oldószerek. Az ani- 30 on kifejlesztéséhez legelőnyösebben egy ekvivalens R-fém vegyületre vonatkoztatottan három ekvivalens oldószert használunk, mert ily módon biztosítjuk az anion stabilitását. Oldószerként előnyösen , THF-t használunk. A reakciót - 120 °C és - 20 °.C 35 közötti hőmérsékleten, előnyösen -80°C és- 40 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. - 60 °C-on végezzük. Miután az aniont már kifejlesztettük - ez rendszerint kevesebb, mint 1 óra alatt végbemegy - a reakcióelegyet száraz, nempo- 40 láris oldószerrel, például szénhidrogén-típusú oldószerrel, mint pl. hexánnal vagy egyaromás oldószerrel, mint pl. toluollal vagy benzollal, vagy ezek elegyével hígítjuk. Előnyösen toluol-THF- és toluol-hexán-THF-elegyet használunk. Azonban eze- 45 setben is, a kifejlesztett anion stabilitásának biztosítása céljából, három ekvivalens anion-generáló oldószert használunk. A reakcióelegyhez toluolt adunk, mivel az anion a (II) általános képletü védett 17-oxo-szteroidra előnyösen nempoláris oldó- 50 szerben addicionálódik. A (III) általános képletü metallált 1,2-dihalogén-eténhez, nempoláris oldószerrel való hígítását követően, keverés közben, szilárd vagy oldat alakban hozzáadjuk a védett 17-oxo-szteroidot, majd a reakciót — 80 °C és 55- 40 °C közötti hőmérsékleten vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon. A reakció végbemenetelének elősegítése céljából a hőmérsékletet- 30 °C-ra emelhetjük. Amennyiben a védett C21-szteroid elkülönítése qq szükséges, a reakciót - a szakirodalomban ismert módon - víz hozzáadásával megszakítjuk. A nempoláris szerves fázist a THF és a só eltávolítása céljából vízzel mossuk, és a szakirodalomban jól ismert módon dolgozzuk fel. Azonban előnyösebb, 6g ha a (IV) általános képletü védett C21-szteroidot nem különítjük el, hanem katalitikus mennyiségű sav, pl. p-toluol-szulfonsav- sósav, kénsav, foszforsav stb. hozzáadásával in situ alakítjuk (V) általános képletü 3-oxo-C21-szteroiddá, miként az a szakirodalomban ismeretes. Az (V) általános képletü 3-oxo-C21-szteroidot egy R22~S-X (VI) általános képletü szulfenilező ágenssel - melynek képletében R22 1-5 szénatomos alk lcsoportot, triklórmetil-csoportot, adott esetben 1-4 szénatomos csoporttal vagy 1-3 nitrovagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, 7-12 szénatomos aralkilcsoportot, ftálimidocsoportot vagy —N(R122)2 képletü csoportot, ahol R,22 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, X klór- vagy brómatomot, vagy fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolilcsoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot jelent - szulfenilezzük és így a (VII) általános képletü 20,21-dihalogén-szteroidot kapjuk A megfelelően helyettesített (VI) általános képletű szulfenilező ágenst a szakirodalomban ismert módon állítjuk elő. így pl. egy tiol szerves oldószerrel, pl. széntetrakloriddal készített oldatához szulfuril-kloridot adunk (Chem. Reviews, 39, 269 (1946) közlemény 279. oldal, 2 929 820. sz. USA szabadalom). A szulfenilezési reakciót nempoláris aprotikus oldószerben, pl. toluolban, kloroformban, éterben vagy metilén-kloridban, legalább egy ekvimólos mennyiségű tercier amin bázis, pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében, a trietil-amint előnyösen feleslegben használva (bázisfelesleg további oldószerként szolgál) végezzük. A reakciót -80°C és + 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen - 15 °C és C °C közötti hőmérsékleten, előnyösen inert száraz gáz-, pl. nitrogén-, argon- vagy széndioxidatmoszférában hajtjuk végre. A (VI) általános képletű szulfenil-halogenidet csepegtetve adjuk a reakcióelegyhez, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet kb. 20 °C-ra engedjük felmelegedni, azonban a reakciót - 30 °C és kb. + 25 °C közötti hőmérsékleten is végezhetjük. Ezután a szulfenilező ágens feleslegét megfelelő ágenssel, pl. vízzel, ciklohexénnel, különböző alkoholokkal, pl. metanollal vagy etanollal, vagy acetonnal, elbontjuk. A reakcióelegyet híg savval, pl. In sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval stb. mossuk - a sav koncentrációja nem döntő fontosságú a reakció szemportjából. A savfelesleget a szakirodalomban ismert módon, pl. nátriumbikarbonáttal kötjük meg. Az oldószer eltávolítása után, szokásos feldolgozással kapjuk a (VII) általános képletü 20,21-dihalo-szteroidot, ezt bázissal reagáltatjuk, és így a megfelelő (VIII) általános képletü szulfoxidot kapjuk Legalább egy ekvivalensnyi bázist, illetve "OR20 vagy “SR20 általános képletü aniont használunk, ahol R20 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport. Előnyösen metoxid- vagy fenoxid-aniont, különösen előnyösen metoxid-aniont használunk. Megfelelő reakciósebesség biztosítása céljából poláris oldószert, pl. DMSO-t, DMF-et vagy THF-et használunk. A reakciót alkoholban is végrehajthatjuk, de úgy a reakciósebesség sokkal lassúbb. 3
