189142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
1 189 142. 2 A (Vili) általános képletű szulfoxidot megbontás és szokásos feldolgozás után elkülöníthetjük, előnyösen azonban a (VIII) általános képletü szulfoxidot nem különítjük el, hanem in situ a megfelelő (IX) általános képletü 20 (21)-telítetlen-szteroiddá alakítjuk. Amennyiben a (VIII) általános képletű szulfoxidot elkülönítjük, úgy célszerűen egy ekvivalensnyi bázist, és oldószerként előnyösen DMF-et vagy THF-et használunk. Miután a reakció végbement - melyet vékonyrétegkromatográfiásan határozunk meg -, a reakcióelegyet gyenge savval megbontjuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. A ß,y-telitetlen-szulfoxidok báziskatalizált, a,ß-telítetlen-szulfoxidot eredményező izomerizációja [J. Am. Chem. Soc. 86, 3840/(1964)], valamint nukleofilek ß-halo-a.ß-telitetlen-szulfoxidokra való addíciója, egyszerű modellek esetén [J. Org. Chem. 35, 2831 (1970)] jól ismert. Amennyiben az előnyösebb utat választjuk, vagyis a (VIII) általános képletű szulfoxidot nem különítjük el, célszerűen 1,5-2,0 ekvivalensnyi bázist használunk. Az addíciót előnyösen THF-aceton-metanol-oldószerrendszerben végezzük. Az aceton nemcsak oldószerként, hanem tiofil ágensként is hat. A (VII) általános képletű 20,21-dihaloszteroidot kb. 0 °C-ra hűtjük, a bázist hozzáadjuk, és így kb. 5 perc alatt kapjuk a (VIII) általános képletű szulfoxidot. A reakcióelegyet 20 °C és 40 °C, előnyösen 25 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre melegítjük és 6-20 órán át keverjük, majd savval megbontjuk. A (VIII) általános képletű szulfoxid négy izomer alakban létezik, melyek közül kizárólag csak az egyikből kapjuk a kívánt (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen-szteroidot, míg a többiből a nemkívánt 17a- és 17ß-hidro-szteroidok keletkeznek. E négy izomer egymással egyensúlyban van, és a legreakcióképesebb izomerből kapjuk a kívánt (IX) általános képletü 20 (21)-telítetlen szteroidot. Poláris oldószerrendszert kell bázis jelenlétében használnunk, hogy a három nemkívánt izomer, az egyensúly állandó fenntartásával, a kívánt izomerré alakuljon, melyből a (IX) általános képletű 20 (21 )-telítetlen-szteroidot kapjuk. A (VIII) általános képletű szulfoxid megfelelő (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen-szteroiddá való átalakulása során gondoskodnunk kell az R22-S+ kation megkötéséről. Ezért a reakciót tiofil ágens jelenlétében végezzük. A tiofil azonban nem lehet nukleofil sajátságú, ellenkező esetben ugyanis a Z-csoport távozik a molekulából. Tiofil ágensként ketonokat (acetont, 3-pentanont, ciklohexanont, l-(fenil-tio)-acetont, 2,4-pentán-diont), foszfitókat (trimetil-foszfitot), mezitil-oxidot, dimetilmalonátot, 2,6-di(terc-butil)-fenolt, etil-vinil-étert vagy dihidropiránt, előnyösen ketonokat, célszerűen acetont használunk. A (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen-szteroidot vizes savval (p-TSA-val, sósavval, kénsavval vagy foszforsavval) hidrolizáljuk, és így a megfelelő (X) általános képletű 21-halo-szteroidot kapjuk. A vizes savat előnyösen metilén-kloridban használjuk. A (X) általános képletű 21-halo-szteroidot a 4 041 055. sz. USA szabadalmi leírás szerint (15. hasáb 39-56. sora) egy R21 COÖ“ általános képletű anionnnal reagáltatva a megfelelő (XI) általános képletű kortikoid előállítására használjuk fel. Abban az esetben, ha C21-helyettesítőként klóratomot - nem pedig brómatomot - használunk, katalizátorként káliumjodidot alkalmazunk. Anionként előnyösen acetát-iont használunk. A (XI) általános képletű 21-aciloxi-17a-hidroxi- 20-oxo-kortikoidokat egyrészt mint farmakológiailag aktív vegyületeket, másrészt más farmakológiailag aktív kortikoidok intermediereként hasznosítjuk. így pl. a 6. példa szerinti 17a,21-dihidroxipregna-4,9(l l)-dién-3,20-dion-21-acetát (XI képletű vegyület) a kortikoid-szintézis fontos közbülső terméke (a 3 444 559. sz. USA szabadalmi leírás 2., 8. és 9. példája, valamint a 4 041 055. sz. USA szabadalmi leírás 66. példája és 91, 92. igénypontja ismerteti és igényli előállítását). Definíciók Az alábbi definíciók és rövidítések értelmezése a leíró részre és az igénypontokra egyaránt vonatkozik. Valamennyi hőmérsékletet Celsius fokban adunk meg. THF jelentése tetrahidrofurán, DMSO jelentése dimetilszulfoxid, DM F jelentése dimetilformamid, p-TS A jelentése p-toluolszulfonsav, NMR jelentése mag-(proton-)mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódást TMS-re vonatkoztatva, ppm-ben (5) adjuk meg. TMS jelentése tetrametilszilán Ha oldószerként oldószerelegyet használunk, a komponensek arányát térfogat/térfogat viszonnyal fejezzük ki. A jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, M jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a (IIc) esetén etiléncsoport is lehet a két R3 jelentése. Metal jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom, R3' jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R20 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R22 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos csoporttal vagy 1-3 nitrovagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 7-12 szénatomos aralkilcsoport, —N(R122)2 képletű csoport vagy ftálimidocsoport, R122 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy ftálimidocsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, fenilszulfonil-, ftálimído- vagy imidazolilcsoport, Z jelentése —OR20 vagy —SR20 képletű csoport Az 1-4 vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport meghatározásba valamennyi létező izomert beleértjük. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül : c. 10 15 20 25 30 3E 4C 45 50 55 60 65 4
