189142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
1 189 142 2 Az elmúlt néhány évben a 17-oxo-szteroidoknak a gyulladásgátló hatású kortikoidok szintézisében kiindulási anyagokként való alkalmazhatósága lényegében fokozódott annak következtében, hogy több olyan émikroorganizmust fedeztek fel, amelyek a különböző szteroid-szubsztrátok C17-es oldalláncát hasítják (erre vonatkoznak például a 4 035 236, 3 684 657 és 3 759 791. sz. USA szabadalmi leírások). A 4 041 055. sz. USA szabadalmi leírás 17-oxoszteroidokból 17a-hidroxi-progeszteron és kortikoidok előállítására vonatkozik. Az első lépésben egy két szénatomos rész addíciójával etiszteront kapnak, majd a fenil-szulfenil-kloriddal kapott allénszulfoxidból Michael addícióval szulfoxidot és ennek egy tiofillel, majd persavval végzett reakciójával 17a, 21-dihidroxi-, illetve 17a-hidroxi-21-acil> xi-20-a-oxo-kortikoid-oldalláncot alakítanak ki. Kialakítható a 21-acetoxi-17-hidroxi-20-oxo-oldallánc úgy is, hogy a tiofillel való reakciót követően halogénnel, majd savas hidrolízissel 21-Hlg-20- oxo-származékot, majd abból nátriumacetáttal 21- acetoxi-származékot állítanak elő. A 4 216 159. sz. USA szabadalmi leírás 17-oxoszteroid megfelelő 16-telítetlen-21-hidroxi-20-oxoszteroiddá történő átalakítására vonatkozik, litiált klórvinil-éterrel végzett reakció útján. A fenti módon előállított Alő-C21-szteroidokat C,6-helyzetben funkcionalizált kortikoidok előállítására lehet használni. A jelen találmány annyiban hasonló a 4 041 055 sz. USA szabadalmi leírás eljárásához, hogy ez is 17-oxo-szteroidnak a megfelelő kortikoiddá való átalakítására vonatkozik, 21-haIogén-szteroidokon át, azonban ezt az átalakítást más, attól különböző szintetikus úton végezzük. A találmány tárgya eljárás a (X) általános képletű 21-halogén-szteroidok előállítására, olyan módon, hogy (1): egy (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidot egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténnel reagáltatunk; (2): a kapott megfelelő (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidot a védőcsoport eltávolítása céljából savval hidrolizáljuk; (3): a kapott (V) általános képletű C21-szteroidot egy (VI) általános képletű szulfenilező ágenssel reagáltatjuk ; (4): a kapott (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidot egy OR20 vagy ~SR20 képletű aniont tartalmazó alkoxid-, fenoxid- vagy merkaptid-bázissal kezeljük; (5): a kapott (VIII) általános képletű szulfoxidot egy tiofillel reagáltatjuk, majd (6): a kapott (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen-szteroidot savval hidrolizáljuk. A fenti reakciósort az (A) reakcióvázlattal szemléltetjük. A (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen-szteroidok előállítását olyan módon végezzük, hogy egy (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidból indulunk ki, és az (I)—(5) reakciókat hajtjuk végre. Az (V) általános képletű C21-szteroidokat a (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidokból az (1) és (2) reakciólépésekkel állítjuk elő. A találmány szerint a (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű C2I-szteroidot egy (VI) általános képletű szulfenilező ágenssel reagáltatunk. A (VIII) általános képletű szulfoxidok előállítása olyan módon történik, hogy egy (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidot egy ~OR20 képletü aniont tartalmazó alkoxiddal, fenoxiddal, vagy egy "SR20 képletű aniont tartalmazó merkaptiddal reagáltatunk. A (IX) általános képletű 20 (21)-telítetlen szteroidokat olyan módon állítjuk elő, hogy (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidokból indulunk ki, és a (4), (5) reakciólépéseket végezzük el. A (X) általános képletű 21-halogén-szteroidok előállítását olyan módon végezzük, hogy (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidokból indulunk ki és a (4)-(6) reakciólépéseket végezzük el. A találmány szerinti eljárással így a (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidok, az (V) általános képletű C21-szteroidok, a (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidok, a (VIII) általános képletű szulfoxidok és a (IX) általános képletű 20 (21 )-telítetlen szteroidok, mint új intermedierek is előállíthatók. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az allén-szulfoxidos átalakítással ellentétben - ahol a halogént a reakciósor végén viszik be a molekulába - itt a halogénezés rögtön az első reakciólépésben megtörténik, és mivef a halogénezett intermedierek könnyebben tisztíthatok, a hozamok is magasabbak, mint halogént nem tartalmazó intermedierek esetén. Az (I) képletű 17-oxo-szteroid a szakirodalomban ismert. A találmány szerinti eljárás első részében egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-etént egy (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidra addicionálunk, majd a kapott (IVa-IVc) általános képletű védett C2,-szteroidot (V) általános képletű 3-oxo-C21-szteroiddá hidrolizáljuk. Az (I) képletű 17-oxo-szteroidot, mielőtt a (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténnel reagáltatjuk, a C-3 helyzetben védőcsoporttal kell ellátnunk, miként az a szakirodalomban ismeretes. Az (I) képletű androszta-4,9-dién-3,17-diont (Ha) általános képletű enol-éter, (Ilb) általános képletű 3-enamin vagy (IIc) általános képletű ketál formában védjük, ahol R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a kiegészítéssel, hogy ketál-védőcsoport esetén a két R3 etiléncsoportot is jelenthet, míg R3' és R/ azonos vagy különböző 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (Ha) általános képletű enol-étereket (J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions (Ed.C.Djerassi, HoldenDay, San Francisco, 1983) 42-45., 3 516 991. sz. USA szabadalmi leírás (1. példa)], a (Ilb) általános képletű 3-enaminokat [3 629 298. sz. USA szabadalmi leírás, Steroid Reactions (fenti kiadás) 49-53.], és a (IIc) általános képletű ketálokat [Steroid Reactions (fenti kiadás) 11-14.] ismert módon állítjuk elő. Az első lépésben (Ha) általános képletű vegyület helyett (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyületet is használhatunk, melyekből a találmány szerinti eljárásban a megfelelő (IVa, IVb, ill. IVc) általános képletű intermediereken keresztül ugyanazt az (V) általános képletű 3-oxo-C2,-szteroidot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 3E 4C 45 5C 55 30 >5 2
